西妥昔单抗在头颈部肿瘤临床应用进展

湖北省肿瘤医院放疗科 周亚娟 周晓艺

头颈部鳞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN)是较常见的恶性肿瘤，在所有的SCCHN患者中，局部晚期占2/3，其中超过半数的患者会出现局部复发/远处转移。局部晚期SCCHN的疗效及生存问题长期存在若干瓶颈亟待突破，单纯放疗临床预后不理想，同步放化疗提高局部控制率，但带来相关的不良反应降低患者生活质量，导致治疗依从性不高。西妥昔单抗(Cetuximab，ErbituxTM，IMC-C225，C225)是一种重组人鼠嵌合体单克隆抗体，西妥昔单抗可以高度特异地与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)结合，诱导一系列有益的细胞反应，增加肿瘤的放化疗敏感性。E G F R在SCCHN的表达率可达95%以上[1]，为西妥昔单抗在SCCHN中的应用提供了理论基础。近年来，西妥昔单抗在SCCHN的治疗中获得了很大的成功，已经被FDA批准用于联合放疗治疗局部进展期SCCHN，并可联合铂类或单独用于复发或转移性SCCHN。本文仅对西妥昔单抗的作用机制及其在SCCHN中的应用进行综述。

1 西妥昔单抗作用机制

EGFR是细胞表面erbB受体家族中的一员，是一个具有导致酪氨酸激酶活化的细胞受体，主要参与细胞的增殖、生长、迁移、浸润与存活。当EGFR与配体——转化生长因子-α(TGF-α)和EGF等生长因子结合，受体发生磷酸化引起细胞内一些适配器分子与之结合，或与其它受体分子形成各种同源或异源二聚体，从而引起下游一系列信号通路的活化，如PI3K／Akt和Ras／Raf／MAP激酶(有丝分裂原激活蛋白激酶)通路等，这些通路的激活最终会导致细胞的增殖、躲避凋亡及细胞侵入和转移。在人类多种上皮细胞源性肿瘤组织中，都存在EGFR异常激活，使其正常功能失控，从而引起细胞异常增生和转移,与预后不佳和不良临床转归密切相关。西妥昔单抗可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGFR特异性结合，与EGF或TGF-α相比，西妥昔单抗对EGFR的亲和力更强，竞争性阻断EGF和其他配体结合，起到阻断EGFR通路异常激活的作用[2]。

此外，有学者[3]认为EGFR与肿瘤细胞的放射抵抗有关，电离射线诱导EGFR自身磷酸化，增强EGFR-TK活性，激活下游信号通路，促进细胞再增殖，提高受损 DNA修复的能力，抑制凋亡，表现出放射抵抗。而西妥昔单抗阻断了EGFR通路的异常激活，从而达到“放射增敏”的效果。另外，最近的基础研究[4]证实，西妥昔单抗可通过抑制乏氧诱导因子-α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-α)达到对头颈部肿瘤细胞的放射增敏作用。

西妥昔单抗还能通过其Fc区域诱导细胞毒性免疫效应细胞攻击表达EGFR的肿瘤细胞，从而诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC antibody dependent cell mediated cytotoxicity)，导致肿瘤细胞溶解。Kawaquchi等[5]进行了西妥昔单抗对瘤细胞介导的ADCC作用的研究，结果显示对EGFR阳性瘤细胞系西妥昔单抗能介导ADCC作用，而对EGFR阴性瘤细胞系西妥昔单抗不能介导ADCC作用。

2 西妥昔单抗在SCCHN中的应用

2.1 西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期SCCHN

2009年发表的涵盖16485例患者meta分析[6]奠定了同步放化疗在局部晚期SCCHN标准治疗的地位，可使患者取得7-18个月的生存获益。但由于毒副反应，同步放化疗时至少有1/3的患者不能接受足量的化疗。增加化疗强度有可能增加放疗中断的次数及延长间歇时间，从而影响患者生存获益及生活质量。

2006年初，Bonner等[7]进行的一项随机、多中心、Ⅲ期临床研究纳入了424例Ⅲ-IⅤ期无转移，病灶可测量的口咽、下咽或喉部鳞状细胞癌患者，并将其随机分为放疗组(213例)和放疗联合西妥昔单抗组(初始1周400mg/m2)，随后1周250mg/m2)(211例)。研究的主要终点为疾病的局部控制时间。结果与单纯放疗相比，采用西妥昔单抗同步放疗3年局部控制率提高13%(P=0.005)，中位局部控制时间延长近10个月。至2010年该研究5年结果[8]已发表：5年总生存率提高9%(P=0.018)，生存期延长近20个月，显著降低患者5年死亡风险达27%，西妥昔单抗联合放疗所获得的生存获益是目前有关局晚SCCHN的大型随机试验中最高数值之一。且除皮疹和输液反应外，两组之间的3级或3级以上的毒性反应发生率没有显著性差异，西妥昔单抗不加重放射性口腔黏膜炎。90%的患者能够完成西妥昔联合放疗，依从性较高。此外进一步的研究还发现，联合组中喉癌及下咽癌患者的喉功能保留率高于单放组，这无疑对提高患者的生存质量有很大帮助。该研究证实了西妥昔单抗有明显的放射增敏作用，并促使西妥昔单抗联合放疗自2007年起作为局晚期头颈部肿瘤的另一种可供选择的标准治疗方案列入美国NCCN指南，并在2010年随着5年结果的发表其推荐级别达到最高级。

由于西妥昔单抗联合放疗显著提高局控率及总生存，且患者总体耐受性和安全性好，患者依从性高，西妥昔单抗联合放疗正在逐步取代同步放化疗，成为局部晚期SCCHN治疗的新标准。遗憾的是，目前并无关于同步放化疗及放疗联合西妥昔单抗之间的头对头的临床对照研究。Levy AR等人[9]通过进行系统综述的方法对其进行了间接的比较，综合分析同期放化疗与同期放疗及靶向治疗之间的局部控制率及总体生存期。综述显示，没有明显证据显示两者之间的优越性，危险比接近1，研究认为，两种治疗手段有效性相似，临床上可能更多的由药物不同的毒副反应来选择。

2.2 西妥昔单抗单药或联合化疗治疗复发/转移SCCHN

以铂类(顺铂或卡铂)为基础的单药或联合化疗是治疗复发/转移常用的一线治疗方案[10]，联合化疗与单药相比仅提高了肿瘤缓解率，未能延长生存时间。对于一线铂类方案治疗失败的复发/转移SCCHN患者而言，如果一般情况尚好仍然可以考虑二线单药化疗，但很多患者由于PS评分和营养状况的恶化而无法耐受。西妥昔单抗在这一领域同样显示出一定的治疗效果。

2007年Vermorken等[11]发表了开放、多中心、Ⅱ期临床研究结果，对于经过铂类治疗后复发/转移SCCHN，西妥昔单抗单药治疗是有效的，有效率为13%。此外，比较分析表明，与铂类化疗失败后采用的其他二线治疗方法相比，西妥昔单抗将生存期延长了2.5个月。因此，大部分一线铂类方案治疗失败的复发和(或)转移SCCHN患者应考虑使用西妥昔单抗单药治疗，但对于以往铂类治疗后缓解期较长(＞1年)的少数患者，联合铂类治疗有可能获益。

Burtenss等[12]进行了大宗的Ⅲ期临床试验，评估西妥昔单抗和顺铂的联合方案应用于复发/转移的SCCHN的疗效，研究比较了西妥昔单抗和顺铂联合方案与顺铂+安慰剂的疗效，两组中位无进展生存期分别为4.2个月和2.7个月(P=0.21)，有效率(PR+CR)为26%和10%(P＜0.05)，结果说明顺铂联合治疗组可以提高复发或转移SCCHN的近期疗效，无进展生存率和总生存率与安慰剂组相比有提高，但统计学上无差异，不过作者发现显著皮疹的患者可以从中获得生存收益，皮疹的危险比因此为0.42(95%CI，0.21-0.86)，有助于临床用药时选择最佳剂量。同样，更为引人注目的Vermorken等人在2008年的一项Ⅲ期随机试验(EXTREME研究)[13]显示，在铂类(顺铂或卡铂)联合5-FU的基础上加用西妥昔单抗显著提高了肿瘤缓解率(分别为20%和36%)和中位生存期(分别为7.4和10.1个月)，且3药联合方案的毒性可以耐受，成为30多年来首个显著延长复发/转移 SCCHN生存时间的治疗方案。。EXTREME研究及Burtenss的研究显示，西妥昔单抗与铂类为基础化疗联合应用可有效治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌，成为该类患者一线治疗方案。

除了联合铂类药物以外，最近发表的另一项Ⅱ期试验[14]显示：西妥昔单抗联合紫杉醇能够使复发或转移的SCCHN患者获得54%的肿瘤缓解率，22%的完全缓解率，中位数4.2个月的无进展生存期及8.1个月的总生存期。该类尝试对于无法耐受铂类药物的患者具有一定的临床价值。

2.3 西妥昔单抗联合同步放化疗治疗局部晚期SCCHN

西妥昔单抗联合放疗或化疗均取得了令人满意的疗效，研究者尝试着将其用于更强烈的同步放化疗，期待最先进的靶向治疗联合传统的同步放化疗，能在不产生严重毒副反应的条件下，获得更为满意的疗效。

Pfster等[15]用西妥昔单抗联合放化疗治疗21例Ⅲ/Ⅳ期无远处转移的SCCHN患者，患者接受了同期推量放疗(第1周-6周1.8Gy/天，第5周-6周推量1.6Gy、次，间隔4小时-6小时，总量70Gy)，顺铂(100mg/m2iv，第1,4周)，西妥昔单抗(第1周400mg/m2iv，第2周-10周，250mg/m2，iv)，研究表明西妥昔单抗联合放化疗抗肿瘤的效果是明显的，3年无病生存率是76%，3年无进展生存率是56%，3年局控率是71%。

2010年ASCO年会汇报了全球最大规模的EGFR单抗治疗局部晚期鼻咽癌临床研究(ENCORE研究)初步结果[16]，这是一项在中国人群中进行的、多中心临床研究，旨在评价西妥昔单抗联合IMRT+同步顺铂化疗治疗局部晚期鼻咽癌(NPC)的安全性和疗效。该试验入组原发性Ⅲ-Ⅳb期未角化鼻咽癌患者，99%的入组患者完成了计划治疗，除黏膜炎外未观察到其他4级不良反应，在治疗终止后第3个月，治疗的局部控制率为100%。该研究提示，IMRT+同步化疗+西妥昔单抗的联合方案治疗局部晚期NPC耐受性好，局部控制率高，结果令人鼓舞，因此建议在局部晚期鼻咽癌治疗方案中加入如西妥昔单抗。

而正在进行的RTOG 0522研究[17]从05年11月至09年3月入组了940例Ⅲ-Ⅳ期口咽、喉或下咽癌患者。895例可评估患者，随机分为西妥昔单抗+放疗+顺铂(A组)，及安慰剂+放疗+顺铂(B组)两组。目前该研究的随访工作尚未完成，而在2011年ASCO年会汇报了截至当时的结果，两组的无进展生存、总生存、总的3-5级不良事件均无统计学差异。A组黏膜炎和西妥昔单抗引起的皮肤反应发生率较高，但没有观察到非预期的毒性。该研究的最终结果将为西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期肿瘤的可行性提供明确的信息。

2.4 西妥昔单抗联合放化疗对局部晚期SCCHN器官保留的意义

在局部晚期SCCHN的治疗中，器官保留是人们所关心的重要问题之一，这将影响到人们对治疗的选择，咽或下咽部局部晚期肿瘤患者一般均需行喉切除术，而以放疗为基础的治疗则使这些患者的喉保留成为可能。

法国一项随机Ⅱ期研究(TREMPLIN)[18]纳入116例接受3个周期ICT(多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶)后病灶缩小＞50%且拟行全喉切除术的Ⅲ-Ⅳ期初治喉或下咽部鳞癌患者，随机分为放疗(70 Gy)联合顺铂(60例)或放疗(70 Gy)联合西妥昔单抗治疗组(56例)。2009年ASCO年会公布的部分结果显示，顺铂组与西妥昔单抗组在喉功能保护(P=0.41)和生存方面的疗效类似，前者急性和晚期毒性反应更常见(P=0.111)；而后者局部复发更常见，但经挽救性手术后可达到与前者类似的最终局部控制效果。但后者不良反应的可控制性和耐受性更好，因此能保证更多的患者完成预期的计划治疗方案。从结果我们可以看到，无论是诱导化疗后同步放化疗还是放疗联合靶向治疗，患者生存率和喉功能保留比例无显著差异，最终的局部失败率也没有显著差异。这是一项Ⅱ期研究，局部晚期喉癌保留器官功能的最佳治疗模式仍须长期随访的大规模前瞻性Ⅲ期临床研究进一步的证实。另外，其他问题也需要深入探讨，例如在诱导治疗中是否须加入靶向治疗、同步化疗，以及靶向治疗的最佳选择和剂量等。

2.5 其他在SCCHN患者中应用西妥昔单抗的探索

根据以上的研究可以发现，西妥昔单抗联合放疗或化疗或单用均取得了令人满意的疗效及安全性，越来越多的研究者尝试将这一靶向治疗药物有机组合在各类SCCHN患者的治疗计划中。

目前在德国一个小样本[19]研究报道了对于接受过根治性放疗联合同步化疗或序贯化疗的患者，再程放疗联合西妥昔单抗的有效性及安全性：18例不可切除的复发性SCCHN患者，接受再程治疗后无疾病生存期为7.33个月，中位生存期为8.8Gy，1年总生存率及局部控制率分别为44%及33%。未出现4级不可控毒副反应。研究提示复发转移后的HNSCC患者再程放疗联合西妥昔单抗治疗具备可行性，且无严重毒副反应。法国[20]也开展了类似的可行性研究，接受过根治性放疗后出现不可切除的复发或转移病灶的HNSCC患者，立体定向放疗(SBRT)加或不加同期西妥昔单抗治疗，中位生存在13.6月，缓解率为79.4，其中15例完全缓解，12例患者部分缓解。而目前，关于复发SCCHN患者行SBRT和同期西妥昔单抗的前瞻性多中心Ⅱ期临床研究正在进行。随着放疗技术的发展，也有研究者进行新放疗技术联合西妥昔单抗治疗SCCHN的可行性研究，Alongi F等[21]采取容积调强放疗技术(volumetric modulation arc therapy，VMAT)联合西妥昔单抗治疗局部进展SCCHN，未发现Ⅳ度毒副反应。类似这样的探索，给SCCHN患者的个体化治疗累积经验，有可能使其获得新的希望。

3 西妥昔单抗治疗诱导的皮疹与生存期的关系

痤疮样皮疹是使用西妥昔单抗时经常出现的毒性反应。典型的西妥昔单抗诱发的皮疹具有如下特点：皮疹在治疗过程中出现，且通常在治疗结束后几周内便会完全消失，一些多中心临床研究的数据提示总生存率与皮疹的出现和/或皮疹的程度存在关联[22,23]。痤疮样皮疹很可能是某种免疫应答的生物学标志，而这种应答可能就预示着最佳的预后。当然，还需要开展进一步的工作来探索痤疮样皮疹在机制上的重要性。Bonner等的研究5年结果[8]再次证实，皮肤反应和疗效显著相关，出现2-4级皮疹的患者中位生存期延长至68.8个月，比0-1级皮疹的患者显著延长43.2个月，死亡风险降低51%。

4 结语

综上所述，西妥昔单抗的出现对于进展期SCCHN的治疗具有重要意义，西妥昔单抗联合放疗相比单纯放疗显著延长患者生存期；而对于铂类治疗失败的复发/转移性SCCHN患者，西妥昔单抗或联合化疗亦可提高患者生存。治疗过程中出现显著皮疹的患者获得生存获益的可能性更大。由于西妥昔单抗在局部晚期及复发/转移的SCCHN患者中应用获得较好疗效并不产生严重毒副反应，从而改变了这类患者的治疗策略。另外，考虑到西妥昔单抗费用-效益比，值得进行研究寻找更多的西妥昔单抗的疗效预测因子。细胞信号转导机构是1个复合多因素交叉对话的蛋白网络系统，西妥昔单抗在使用中同样存在耐受情况，对耐药机制的深入研究可能有利于进一步提高西妥昔单抗的临床获益。

[1] Pomerantz RG, Grandis JR. The role of epidermal growth factor receptor in head and neck squamous cell carcinoma[J]. Curr Oncol Rep, 2003, 5(2)： 140-146.

[2] Li S, Schmitz KR, Jeffrey PD, et al. Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab[J]. Cancer Cell, 2005, 7(4)： 301-311.

[3] Milas L, Mason KA, Ang KK. Epidermal growth factor receptor and its inhibition in radiotherapy： in vivo findings[J]. Int J Radiat Biol, 2003, 79(7)： 539-545.

[4] Lu H, Liang K, Lu Y, et al. The anti-EGFR antibody cetuximab sensitizes human head and neck squamous cell carcinoma cells to radiation in part through inhibiting radiation-induced upregulation of HIF-1alpha[J]. Cancer Lett, 2012. DOI： 10.1016/j.canlet.2012.02.012.

[5] Kawaguchi Y, Kono K, Mimura K, et al. Cetuximab induce antibodydependent cellular cytotoxicity against EGFR-expressing esophageal squamous cell carcinoma[J]. Int J Cancer, 2007, 120(4)： 781-787.

[6] Pignon JP, le Maître A, Maillard E, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC)： an update on 93 randomised trials and 17346 patients[J]. Radiother Oncol, 2009, 92(1)： 4-14.

[7] Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck[J]. New Engl J Med, 2006, 354(6)： 567-578.

[8] Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer： 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival[J]. Lancet Oncol, 2010, 11(1)： 21-28.

[9] Levy AR, Johnston KM, Sambrook J, et al. Indirect comparison of the efficacy of cetuximab and cisplatin in squamous cell carcinoma of the head and neck[J]. Curr Med Res Opin, 2011, 27(12)： 2253-2259.

[10] Jacobs C, Lyman G, Velez-García E, et al. A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck[J]. J Clin Oncol, 1992, 10(2)： 257-263.

[11] Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(16)： 2171-2177.

[12] Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, et al. Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer： an Eastern Cooperative Oncology Group study[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(34)： 8646-8654.

[13] Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer[J]. N Engl J Med, 2008, 359(11)： 1116-1127.

[14] Hitt R, Irigoyen A, Cortes-Funes H, et al. Phase II study of the combination of cetuximab and weekly paclitaxel in the first-line treatment of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck[J]. Ann Oncol, 2012, 23(4)： 1016-1022.

[15] Pfister DG, Su YB, Kraus DH, et al. Concurrent cetuximab, cisplatin, and concomitant boost radiotherapy for locoregionally advanced, squamous cell head and neck cancer： a pilot phase II study of a new combinedmodality paradigm[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(7)： 1072-1078.

[16] Lu T, Zhao C, Chen C, et al. An Open, Multicenter Clinical Study of Cetuximab Combined with Intensity Modulated Radiotherapy Plus Concurrent Chemotherapy in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(15S)： abstr 5577.

[17] Ang KK, Zhang Q, Rosenthal DI, et al. A randomized phase III trial (RTOG 0522) of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III-IV head and neck squamous cell carcinomas (HNC)[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(15S)： abstr 5500.

[18] Lefebvre J, Pointreau Y, Rolland R, et al. Sequential chemoradiotherapy (SCRT) for larynx preservation (LP)：Preliminary results of the randomized phase II TREMPLIN study[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(15S)： abstr 6010.

[19] Balermpas P, Keller C, Hambek M, et al. Reirradiation with Cetuximab in Locoregional Recurrent and Inoperable Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck： Feasibility and First Efficacy Results[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012.DOI： 10.1016/j.ijrobp.2011.12.088.

[20] Comet B, Kramar A, Faivre-Pierret M, et al. Salvage Stereotactic Reirradiation With or Without Cetuximab for Locally Recurrent Head-and-Neck Cancer： A Feasibility Study[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. DOI： 10.1016/j.ijrobp.2011.11.054.

[21] Alongi F, Bignardi M, Garassino I, et al. Prospective phase II trial of cetuximab plus VMAT-SIB in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Feasibility and tolerability in elderly and chemotherapy-ineligible patients[J]. Strahlenther Onkol, 2012. 188(1)： 49-55.

[22] Saltz L, Kies M, Abbruzzese JL, et al. The presence and intensity of cetuximab-induced acne-like rash predicts increased survival in studies across multiple malignancies[J]. Proc Am Soc Clin Oncol, 2003, 22： abstr 817.

[23] Herbst RS, Arquette M, Shin DM, et al., Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(24)： 5578-5587.