β-抑制蛋白在AT1受体信号通路中的作用及意义

魏 凯，徐添颖，管云枫，缪朝玉

(第二军医大学药学院药理学教研室，上海 200433)

血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是肾素－血管紧张素系统的最重要的活性物质。AngⅡ通过与其主要受体血管紧张素Ⅱ一型受体(angiotensinⅡ t ype 1 receptor，AT1受体)结合，在病理生理条件下，形成广泛的信号网络，参与心血管活动的调节，如血管收缩、血管与心肌重构等。作为心血管系统最重要的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors，GPCRs)之一，AT1受体接受AngⅡ刺激后，能与多种G蛋白偶联，如Gq/11、G12/13、Gi蛋白，并激活下游的磷脂酶C、A2 和 D［1］，传 统 认 为 G q/11-PLC-IP3/DAG-Ca2+/PKC 通 路(Fig 1)是细胞内AT1受体下游信号网络形成的基础。AngⅡ还可激活胞内多条激酶系统［2］，如促分裂原活化蛋白激酶通路(mitogenic activated protein kinase pathway，MAPK 通路)，包括细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)、c-Jun 氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinases，JNKs)和p38MAPK;以及受体与非受体酪氨酸激酶通路，如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、Src激酶家族成员等。AngⅡ还可激活多种小分子量GTP结合蛋白，如Ras、Rho和Rab家族部分成员。

β-抑制蛋白(β-arrestins，βArrs)属于Arrsestin家族，Arrsestin家族包括 a rrestin1、arrestin2(βArr1)、arrestin3(βArr2)和arrestin4，其中βArr1和βArr2广泛表达。以往认为βArrs主要参与GPCRs的脱敏、内化等负反馈调节，最近研究表明，βArrs还可作为支架蛋白，参与GPCRs的非G蛋白信号的形成。βArrs对AT1受体的调节也涉及上述两个方面，目前AT1受体下游信号网络分为Gq/11依赖的和非Gq/11依赖(βArrs依赖)的两条通路。内源性配体AngⅡ可同时激活Gq/11依赖和 βArrs依赖的两条信号通路，没有选择性，是AT1受体的完全激动剂。而某些外源性配体如SⅡ(AngⅡ的1、4、8位三取代衍生物)可选择性激活 βArrs依赖的通路，是AT1受体的偏向性激动剂［3］。多项基于细胞的蛋白－蛋白相互作用组学和蛋白磷酸化组学的研究分析了AngⅡ和SⅡ诱导的AT1受体下游的信号网络，结果表明多达337种胞内蛋白与βArr1或βArr2相互作用［4］;224个蛋白的磷酸化水平受到SⅡ的调节［5］;1183个磷酸化位点受到AngⅡ或SⅡ的调节［6］。可见，βArrs广泛参与AT1受体下游信号通路的调节。基于此，本文将综述βArrs对AT1受体信号通路的调节及其意义。

Fig 1 β-arrestins mediated endocytosis of AT1receptor

1 βArrs对AT1受体的调节

1.1 AT1受体脱敏和内化 AngⅡ刺激AT1受体后，βArrs向AT1受体转位，阻遏 AT1受体与 Gq/11的偶联，即阻断Gq/11信号转导，导致受体快速脱敏。同时AT1受体的内化降低了胞膜表面受体数量，导致细胞进一步脱敏。

βArrs介导的AT1受体内化过程已研究得比较清楚［7］，即是指AT1受体-βArrs复合物经衣被小泡(clathrin-coated vesicles)介导的内吞(Fig 1)、胞内转运、定位分选以及降解过程。有几类蛋白参与了这一过程，包括G蛋白偶联受体激酶(GRKs)、转运蛋白(发动蛋白dynamin、笼形蛋白clathrin和衔接蛋白AP2)、小G蛋白(Rab家族和ARF6)和泛素化蛋白。

1.2 βArr1和 βArr2 AT1受体与 βArr1和 βArr2具有相同的高亲和力，但βArr1和βArr2对AT1受体的调节作用并不完全一致。例如，βArr1和βArr2均能参与AT1受体的内化过程［8］，而AngⅡ诱导ERK1/2的激活是βArr2依赖的，与βArr1无关。这可能与AT1受体-βArrs复合物的稳定性和βArrs部分结构域的差异有关［9］。

Fig 2 β-arrestins and Gα protein dependent signaling pathways of AT1receptor

2 βArrs与AT1受体的信号通路

除了具有介导GPCRs的内化、阻遏Gα蛋白与GPCRs偶联的经典功能，得益于自身的多个蛋白结合位点，βArrs还可作为支架蛋白，与多种信号分子直接结合，开启不依赖Gα蛋白的信号通路［10］。AT1受体-βArrs复合物内吞到胞质后，βArrs可与各种蛋白结合，形成“信号体(signalsome)”(Fig 1)，参与下游的信号转导或调节细胞内活动。

2.1 MAPK通路 MAPK家族广泛参与AT1受体的介导的多种细胞反应，如增殖、肥大等。MAPK家族包括ERK1/2、JNKs和p38MAPK，目前仅有证据表明βArrs参与AT1受体下游ERK1/2、JNKs两条通路的调节(Fig 2)。

2.1.1 ERK1/2通路 ERK1/2是AT1受体下游信号网络中研究得最多的MARK家族成员。刺激AT1受体可经过不同的途径激活ERK1/2，包括已经阐明的Gq/11依赖的PKC/Raf-1/ERK1/2 和 βArr2 依 赖 的 AT1受 体-βArrs/Raf-1/ERK1/2两条通路，另外c-Src或(和)EGFR“转激活”依赖的Ras/Raf-1/ERK1/2通路似乎在Gq/11依赖和βArr2依赖的两条通路中起到衔接作用。

Lefkowitz等［11］最早发现，AngⅡ刺激HEK293细胞，内吞的AT1受体-βArr2复合物可以募集Raf-1、MEK和ERK1/2，形成信号体并激活ERK1/2。Turner等［12］发现AngⅡ刺激内化突变失活的AT1受体仍能激活ERK1/2，同时PKC抑制剂可部分(≈50%)阻断AngⅡ诱导的野生型AT1受体下游ERK1/2的磷酸化水平。Wei等［3］发现SⅡ只能部分激活ERK1/2活性，AngⅡ刺激Gq/11偶联突变失活的AT1受体同样只能诱导部分ERK1/2活性(≈50%);同时PKC抑制剂也只能部分取消AngⅡ诱导的野生型AT1受体下游ERK1/2的活性(≈60%)。可见，ERK1/2可由Gq/11依赖和βArr2依赖的两条通路激活，但ERK1/2的激活在时间空间定位上却不同，这预示着两种不同的激活方式可能介导细胞对相同刺激的不同反应。研究证实［13］，Gq/11/PKC可迅速激活ERK1/2，同时较快失活(半衰期≈2 min)，激活的ERK1/2可以向核转位，并激活核内底物，如 Elk-1;而βArr2依赖ERK1/2活性在5～10 min时达到峰值，ERK1/2活性可持续长达90 min，但激活的ERK1/2局限于信号体周围，没有核转录活性。目前，βArr1参与调控ERK1/2活性的作用的结论尚不统一［14］。

AT1受体下游的ERK1/2活性还可经EGFR/Ras或c-Src/Ras途径激活。AngⅡ刺激AT1受体后可转激活EGFR，然后募集 Shc、Grb2和 Sos，进而激活 Ras/ERK1/2级联反应，而EGFR的转激活过程又是 c-Src依赖的［1］。Shah等［15］和Turner等［12］分别发现，内化突变失活的AT1受体或者受体内吞受抑制后，AngⅡ仍能激活ERK1/2，而EGFR特异性抑制剂可以阻断ERK1/2激活。有趣的是，Seta等［16］发现，－COOH端缺失的AT1受体阻断了c-Src/Ras/ERK1/2通路;而Gq/11偶联突变失活的AT1受体则保存AngⅡ诱导的c-Src激活，但c-Src/Ras激活的ERK1/2没有核转位活性。由此看来，EGFR/Ras/ERK1/2似乎是βArrs非依赖的途径，而c-Src/Ras/ERK1/2则是 Gq/11非依赖的。事实上，Kim等［17］进一步证实了βArrs非依赖和Gq/11非依赖的ERK1/2激活途径最终都汇聚到了c-Src/EGFR通路上。

AT1受体下游的Gq/11依赖的ERK1/2和βArrs依赖的ERK1/2通路在原代培养的血管平滑肌细胞［17］和心肌细胞［18］以及离体心脏灌流模型［19］上均已得到证实。

2.1.2 JNKs通路 AngⅡ激活JNKs需要多种Gα 蛋白依赖的胞内激酶参与，包括Rho家族的RhoA和Rac，Pyk-2和α-PAK［2］。βArrs作为支架蛋白可与 ASK1和JNK形成复合物，参与JNK的激活。McDonald等［20］发现 AngⅡ刺激过表达βArr2的COS-1细胞导致JNK3激活，但激活的JNK3活性仅局限于胞质，不能向核内转位，免疫印迹检测βArr2的共沉淀蛋白可检出 ASK1，MKK4和 JNK3。与 βArrs依赖的ERK1/2激活一样，AngⅡ诱导的JNK3激活的是βArr2依赖的，但其意义尚不明确。

2.2 酪氨酸激酶通路 Gβγ蛋白和活性氧簇可能参与AngⅡ诱导的c-Src激活，具体机制并不清楚［2］。EGFR可被包括AT1受体在内的的多种GPCRs转激活，AngⅡ诱导EGFR转激活需要多个信号分子参与，如Ca2+、c-Src、HB-EGF和ADAM17 等［1］(Fig 2)。

Fessart等［21］发现，AngⅡ刺激血管平滑肌细胞可诱导βArr2、c-Src和AP2形成复合物，参与AT1受体内化过程。研究［22］发现SⅡ的诱导的ERK1/2活性可被EGFR抑制剂完全阻断，说明βArrs可能参与SⅡ诱导EGFR的转激活。Kim等［17］认为，c-Src可被 βArr2募集并激活，进而磷酸化EGFR特异位点，介导AngⅡ诱导的EGFR转激活。βArrs参与AT1受体下游的酪氨酸激酶通路调节的具体机制尚需进一步明确。

2.3 Rho/ROCK通路 Rho/ROCK通路广泛参与调节AT1受体介导细胞收缩、迁移与细胞骨架重构，胞内Rho的活性受三类调节蛋白共同维持，分别是GTP酶激活蛋白、鸟苷酸交换因子和鸟苷酸解离抑制剂(GAPs、GEFs和GDIs)。AngⅡ可激活AT1受体下游G12/13依赖或Gq/11/PKC依赖的RhoGEFs，继而激活 Rho/ROCK 通路［1］(Fig 2)。

最新研究表明，βArrs可能参与激活Rho/ROCK通路。AngⅡ刺激转染了AT1受体的HEK293细胞后，RhoA迅速激活并在1min内达到最大值，而siRNA干扰βArr1则明显降低RhoA活性［23］。另有研究［24］证明 βArr2特异的 siRNA预处理转染AT1受体的HEK293细胞，AngⅡ刺激产生胞膜起泡的细胞数量明显降低，而这一现象由Rho/ROCK/MLCK通路介导。

2.4 其他信号通路 机械应力刺激也能产生偏向性信号转导。Rakesh等［25］发现，机械应力刺激后，诱导产生的βArrs构象变化与SⅡ刺激产生的相同，缺失βArrs或AT1受体的小鼠心脏对机械应力刺激不产生βArrs依赖的信号，如EGFR转激活、ERK1/2和Akt的激活。

3 βArrs与AT1受体介导的病理生理

3.1 细胞收缩 作为肾素－血管紧张素系统的主要活性物质，AngⅡ首要作用就是收缩血管，且具有对心脏的正性肌力作用。AngⅡ刺激AT1受体，活化细胞内钙离子，激活PKC，继而收缩细胞(心肌和血管平滑肌细胞)。

Rajagopal等［26］报道了βArr2可参与心肌细胞收缩的调节，他们证实了SⅡ与AngⅡ可增强离体培养心肌细胞的缩短分数;PKC抑制剂降低AngⅡ作用的70%，不改变SⅡ的作用;敲除βArr2则取消SⅡ的作用，不改变AngⅡ的作用。说明βArr2可部分参与AngⅡ对心肌细胞正收缩性的调节。同样的实验方法证明后来发现的AT1受体的βArrs偏向激动剂 TRVs(TRV120027，120026，120023，AngⅡ 衍生多肽)［27］和曲格列酮［28］也具有正性肌力作用。但 Aplin 等［19］在离体心脏灌流模型上并未发现SⅡ的正性肌力作用。这可能与SⅡ的低亲和力以及细胞与离体器官不同水平的实验差异有关。目前βArrs介导的AngⅡ对心脏的正性肌力作用具体机制仍不清楚。

我们在离体血管张力实验中发现，βArr1或βArr2敲除小鼠的离体胸主动脉对AngⅡ或新福林诱导的血管收缩反应与野生型小鼠相比无明显差别(结果未发表)。而Hennenberg等［29］发现四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠的胸主动脉对AngⅡ的反应性降低。说明βArrs可能参与病理条件下AngⅡ对血管张力的调节。

3.2 增殖、肥大与凋亡抑制 AngⅡ在可诱导刺激平滑肌细胞和心肌细胞(新生鼠)增殖与肥大［30］，其效应主要由AT1受体下游的MARK通路介导。AngⅡ诱导的ERK1/2不同激活模式可能分别参与其肥大和增殖效应。Aplin等［18］在原代培养的新生鼠心肌细胞上证实，SⅡ刺激DNA合成和细胞膜数量增加的能力与AngⅡ相同;但SⅡ不能刺激细胞肥大性增长;表现为SⅡ缺乏AngⅡ诱导的核内Elk-1磷酸化以及诱导 c-fos和 ANP转录的能力，但可调节胞质底物p90RSK磷酸化。Kim等［17］进一步证明，干扰βArr2表达可取消SⅡ和AngⅡ刺激平滑肌细胞合成DNA的能力。可见，AngⅡ诱导的细胞的增殖效应主要是βArr2依赖的ERK1/2激活介导的，ERK1/2磷酸化胞质底物p90RSK可能与增殖效应有关。最近Smith等［31］和Ohtsu等［32］分别报道了 AngⅡ刺激心肌细胞和血管平滑肌细胞肥大的信号转导通路，他们一致认为依赖Gq/11转激活 EGFR的途径活化下游ERK1/2，是刺激细胞产生肥大效应的主要途径，βArrs不参与该过程。

βArrs可抑制多种 GPCRs诱导的细胞凋亡［33］，βArr1/2全敲除比野生型的MEFs对GPCRs介导的细胞凋亡数更多。Ahn等［34］证实AngⅡ或SⅡ预处理 VSMCs或 HEK293细胞可减少H2O2或依托泊苷诱导的细胞凋亡，siRNA干扰βArr2则取消 AngⅡ的抗凋亡作用。此外，AngⅡ诱导的胞质ERK1/2活性可磷酸化胞质底物Mnk1，参与蛋白质合成过程［35］，这一过程是 βArr2 依赖的。

3.3 体液调节 AngⅡ可刺激醛固酮产生，参与水盐平衡的调节;AngⅡ还能直接刺激大脑中枢，调节盐和水的摄取量。Lymperopoulos等［36］研究表明，βArr1参与AngⅡ刺激产生醛固酮过程，体外SⅡ刺激可上调醛固酮合成限速酶，产生并分泌醛固酮;体内过表达βArr1增加循环醛固酮水平。Daniels等［37］通过第三脑室注射 SⅡ、AngⅡ、SⅡ +AngⅡ发现，SⅡ比AngⅡ刺激摄取更多NaCl，SⅡ不增加反而拮抗AngⅡ对水的摄取。可见，AngⅡ对大鼠的水盐平衡调节上也存在Gq/11和βArrs依赖的两条途径。

3.4 其他 βArrs还参与了的AngⅡ其他作用，如AngⅡ介导的趋化性［38］、应力纤维的形成［23］以及质膜起泡［24］等过程。

4 展望

AngⅡ诱导的AT1受体下游的复杂信号转导通路是AngⅡ多样化的病理生理作用的基础，βArrs的参与使得AT1受体下游的信号网络分为Gq/11依赖和βArrs依赖的两条不同的通路。两条信号通路独立介导或协同参与AngⅡ诱导的不同细胞反应，进一步阐明了AngⅡ多种生理病理效应的分子机制。但是，细胞水平的信号通路研究还需要整体动物实验数据的支持，利用基因敲除小鼠和偏向激动剂作为研究手段，将进一步确认βArrs在AngⅡ调节心血管活动中的意义。

偏向激动剂的出现不仅作为一种研究手段促进了βArrs的功能研究，也为新药研发开辟了思路。临床广泛使用的降压药血管紧张受体阻断剂可拮抗AngⅡ的缩血管作用，从而降低血压。但这种拮抗作用可能同时阻断了AngⅡ的其他有利效应，如抗凋亡等细胞保护以及心肌的正性肌力作用。偏向激动剂的优势在于不仅可以阻断AT1受体下游Gq/11依赖性信号通路的不利作用，还激活AT1受体的βArrs依赖的有益信号通路，推测对充血性心衰、缺血/再灌注心肌损伤可能有更好的治疗作用。最新研究报道，TRV120027作为一种新型的偏向激动剂，正在开展二期临床实验，用于治疗心衰患者。当然，并不是所有βArrs依赖的作用都是有益的，例如βArr1介导了AngⅡ刺激醛固酮分泌这一过程［36］。因此，更深入的研究对于进一步阐明βArrs参与AngⅡ对心血管活动的调节作用是非常有必要的。

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