国产培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及不良反应观察

孙立伟，孙志明，吴剑涓（.天津市环湖医院十三病区，天津300060；2.天津市环湖医院临床药学室，天津300060）

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。体外研究[1]显示，培美曲塞是一种新的人工合成的多靶点抗代谢药，是叶酸类似物，可抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，而这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内，导致嘌呤及嘧啶合成障碍，使细胞停滞于S期，从而促进肿瘤细胞的凋亡以达到抗癌作用，近年来在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中取得了较好的疗效[2]。培美曲塞与其他化疗药相比，不良反应轻、安全性好、患者容易耐受。本研究使用国产与进口培美曲塞治疗晚期复发或进展期NSCLC患者，观察2种药在治疗1年后的疗效及不良反应，为临床选择药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2010年5月－2011年6月（即用药截止时间为2012年6月）收治的晚期NSCLC患者共62例，均经病理组织学或细胞学检查证实为NSCLC，为未经手术及放射治疗的初治患者，一线使用培美曲塞化疗。其中，男性28例，女性34例；平均年龄（56±9）岁；腺癌46例，鳞癌16例。按照1997年国际抗癌联盟（UICC）肺癌TNM分期，Ⅲa期24例（其中腺癌17例，鳞癌7例），Ⅲb期23例（其中腺癌16例，鳞癌7例），Ⅳ期15例（其中腺癌13例，鳞癌2例）。Karnofsky评分（KPS评分）均≥70分。按照使用培美曲塞种类的不同分为2组，见表1。2组患者均行血常规、肝肾功能、心电图检查。检查结果提示：血常规所示白细胞、血红蛋白、血小板均在正常值范围内；肝、肾功能正常；心电图无异常表现且既往无心脏病史。

表1 2组患者临床基本特征比较Tab 1 Comparison of basic characteristics between 2groups

1.2 治疗方法

2组均使用培美曲塞联合顺铂方案，具体为：第1天，先给予培美曲塞500 mg·m－2+生理盐水100 mL，静脉滴注；然后给予顺铂75 mg·m－2+生理盐水500 mL，静脉滴注，2种药间隔需＞30 min。21 d为1个周期，第22天开始下1周期治疗，共6个周期。为减少皮疹发生，在培美曲塞治疗前1天、当日和治疗后次日，常规口服地塞米松3.75 mg，每日2次。为降低骨髓毒性的发生，第1次给予培美曲塞治疗开始前7 d至少服用5次日剂量的叶酸，具体用量是400 μg·d－1，整个治疗周期一直服用，在最后1次给予培美曲塞后21 d停服；同时，患者还需在第1次使用培美曲塞前7 d内肌肉注射维生素B121000 μg 1次，以后每3个周期肌肉注射1次，以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行。化疗前均常规给予5-羟色胺受体拮抗药托烷司琼6 mg，以预防恶心、呕吐等胃肠道副反应。

1.3 观察项目

化疗期间观察2组患者血液系统毒性、消化系统毒性、肝肾功能毒性、皮疹情况、体力及生活质量情况和治疗1年后临床疗效。不良反应参照世界卫生组织（WHO）《抗癌药物不良反应分级标准》，分为0～Ⅳ度共5个级别。临床疗效评价采用实体瘤的疗效评价标准（RECIST）[3]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。组间的构成比较采用Pearson χ2检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血液系统毒性

血液系统毒性主要观察骨髓抑制情况（外周血白细胞、血红蛋白、血小板计数变化）。结果表明，2组血液系统毒性发生情况差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

表2 2组患者血液系统毒性发生情况比较（n）Tab 2 Comparison of hematologic toxicity between 2groups（n）

2.2 肝、肾功能毒性

肝、肾功能毒性主要观察氨基转移酶升高、肌酐及尿素氮升高情况。结果表明，2组肝肾功能毒性发生情况差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。

表3 2组患者肝、肾功能毒性发生情况比较（n）Tab 3 Comparison of toxicity of liver and kidney function between 2groups（n）

2.3 消化系统毒性

消化系统毒性主要观察恶心、呕吐、腹泻症状。结果表明，2组消化系统毒性发生情况差异无统计学意义（P＞0.05），详见表4。

表4 2组患者消化系统毒性发生情况比较（n）Tab 4 Comparison of digestive system toxicity between 2 group（sn）

2.4 皮疹情况

2组患者皮疹发生情况差异无统计学意义（P＞0.05），详见表5。

表5 2组患者皮疹发生情况比较（n）Tab 5 Comparison of rash situation between 2groups（n）

2.5 体力及生活质量情况

体力及生活质量情况以化疗前、后KPS评分为标准，化疗前后KPS评分下降10分及/或以上者为下降。结果表明，2组体力及生活质量情况差异无统计学意义，详见表6。

2.6 临床疗效

本试验观察了使用培美曲塞1年后，肿瘤病灶局部复发及远处转移（为新发转移或转移灶较前增大）的情况。A组出现局部复发3例，其中2例为鳞癌（Ⅲa期1例、Ⅲb期1例），1例为腺癌Ⅲb期；远处转移2例，均为鳞癌（Ⅲa期1例、Ⅲb期1例）。B组出现局部复发2例，均为鳞癌（Ⅲb期1例、Ⅳ期1例），远处转移1例，为鳞癌Ⅳ期。结果显示培美曲塞对于非鳞性NSCLC疗效更好，详见表7。

表6 2组患者KPS评分比较（n）Tab 6 Comparison of KPS score between 2groups（n）

表7 2组患者近期疗效比较（n）Tab 7 Comparisonofshort-termefficacybetween2groups（n）

3 讨论

目前认为，对于一线化疗失败的NSCLC患者，如果其生活状态良好、KPS评分在0～1分，积极二线治疗较最佳支持治疗更能让患者获益，可显著延长无进展生存期，改善其生活质量，但可选择的化疗药种类不多[4]。培美曲塞对晚期NSCLC是一种非常有效的药物，其在晚期NSCLC二线治疗中疗效与多烯紫杉醇相似，但较后者耐受性更好且毒性更低。目前美国FDA已批准将培美曲塞作为局部晚期或转移性NSCLC二线治疗药选择之一。最近几年有越来越多的研究将培美曲塞联合铂类药物用于肺癌的治疗[5，6]。培美曲塞+顺铂一线治疗效果与吉西他滨+顺铂相似，但治疗非鳞性NSCLC优于吉西他滨组；培美曲塞二线治疗疗效与多西他赛一致，但治疗非鳞性NSCLC优于多西他赛；培美曲塞维持治疗可显著延长无进展生存期，同步放化疗的应用也显示出相当的潜力。临床研究显示，培美曲塞单药用于初治NSCLC有效率为16%～23%；培美曲塞联合顺铂治疗初治NSCLC有效率为39%～45%。国外资料[7]表明，培美曲塞一线治疗对肺腺癌有效率更高。多项研究[8～10]报道，培美曲塞不良反应主要为消化道反应和中性粒细胞降低，经叶酸和维生素B12治疗后明显减少，且症状多较轻微。

本试验显示，国产培美曲塞和进口培美曲塞在血液系统毒性、消化系统毒性、肝肾功能毒性、皮疹等方面不良反应的发生率和程度均相似，差异无统计学意义，亦不受病理类型的影响；而且2种药在治疗1年后疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。本试验还显示，培美曲塞联合顺铂方案治疗非鳞性NSCLC临床有效率更高，其复发及转移率均低于鳞癌。

[1]吕 叶，茅卫东，林 峰.培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察[J].山西医药杂志，2011，40（8）：826.

[2]Casey EM，Harb W，Bradford D，et al.Randomized，double-blinded，multicenter，phase Ⅱstudy of pemetrexed，carboplatin，and bevacizumab with enzastaurin or placebo in chemonaïve patients with stage Ⅲ b/Ⅳ non-small cell lung cancer：Hoosier Oncology Group LUN06-116[J].J Thorac Oncol，2010，5（11）：1815.

[3]郑小卫，程 斌，王 增，等.培美曲塞二线治疗非小细胞肺癌的疗效评价[J].中国药房，2012，23（22）：2078.

[4]周桂芳.培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国医学创新，2009，6（8）：119.

[5]Giorgiol V，Purvish P，Joachim VP，et al.PhaseⅢ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（21）：3543.

[6]Tredaniel J，Mornex F，Barillot I，et al.A phaseⅡstudy of cetuximab，pemetrexed，cisplatin，and concurrent radiotherapy in patients with locally advanced，unresectable，stageⅢ，non squamous，non-small cell lung cancer（NSCLC）[J].Rev Mal Respir，2011，28（1）：51.

[7]Langer CJ，Besse B，Gualberto A，et al.The evolving role of histology in the management of advanced non-smallcell lung cancer[J].J Clin Oncol，2010，28（36）：5311.

[8]Greenhalgh J，McLeod C，Bagust A，et al.Pemetrexed for the maintenance treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer[J].Health Technol Assess，2010，14（Suppl 2）：33.

[9]Hainsworth JD，Cebotaru CL，Kanarev V，et al.A phaseⅡ，open-label，randomized study to assess the efficacy and safety of AZD6244（ARRY-142886） versus pemetrexed in patients with non-small-cell lung cancer who have failed one or two prior chemotherapeutic regimens[J].J Thorac Oncol，2010，5（10）：1630.

[10]Felip E，Rosell R.Pemetrexed as second-line therapy for advanced non-small-cell lung cancer（NSCLC）[J].Ther Clin Risk Manag，2008，4（3）：579.