住院患者首次服用二甲双胍的不良反应监测与分析

马 亮，王 波，孙凤彦，熊 娜，黄清杰，汤智慧，朱 曼，陈 超，郭代红

（1. 解放军总医院药品保障中心，北京 100853；2. 第二炮兵后勤部礼士路门诊部，北京 100820；3.解放军261医院，北京 100094；4.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730051）

二甲双胍是2型糖尿病患者的一线治疗药物，其常见的药品不良反应（adverse drug reaction, ADR）是胃痛、胃胀和腹泻等[1]，不同剂型、剂量的二甲双胍ADR发生率可能不同[2]。本文对二甲双胍所致不良反应的发生特点及其临床表现进行调研，并对内分泌科ADR集中监测模式进行初步评价，以期了解该院内分泌科常用药物二甲双胍引起ADR的发生规律和特点，更好地改进和开展ADR集中监测工作。

1 资料与方法

专科临床药师负责对内分泌科住院患者开展ADR集中监测，全程收集所有住院患者的信息，填写集中监测信息采集表，记录病情、药疗医嘱、检验信息等，依托每日药学查房并问诊监测患者的ADR发生情况，录入采集表。

筛选2010年11月 – 2011年11月所有首次服用二甲双胍患者的信息采集表，按照患者性别、年龄、过敏史、给药途径、ADR表现、ADR累及器官或系统等进行统计、分析和评价。ADR累及器官或系统采用《WHO药品不良反应术语集》[3]定义。该院应用二甲双胍共涉及2个厂家，分别是盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝有限公司）和盐酸二甲双胍肠溶片（河北天成药业有限公司）。疑似引起ADR的病例组成暴露组（患者合并应用二甲双胍及其他降糖药导致的低血糖未纳入本次统计），其余定义为非暴露组。

应用SPSS软件分析汇总结果，对ADR暴露组及非暴露组患者性别、剂型、剂量采用χ2检验。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

首次服用二甲双胍的病例共117例，其中，暴露组为47例，非暴露组为70例。暴露组中，男性29例（61.70%），女性18例（38.30%），平均年龄（48.21±12.62）岁。非暴露组中，男性56例（80.00%），女性14例（20.00%），平均年龄（44.71±13.09）岁。经χ2检验，暴露组及非暴露组性别差异具有统计学意义（P =0.036）。

2.2 不同剂型、剂量二甲双胍的ADR发生率

117例病例中，108例应用盐酸二甲双胍片，44例在暴露组（40.74%）；11例应用二甲双胍肠溶片，3例在暴露组（27.27%）。其中1例服用二甲双胍普通片后出现恶心、呕吐，换用二甲双胍肠溶片后症状消失。1例住院期间既服用盐酸二甲双胍片又服用二甲双胍肠溶片，未发生ADR。经χ2检验，暴露组及非暴露组剂型差异无统计学意义（P = 0.384）。

117例病例中，103例患者的二甲双胍用法用量为0.5 g，tid，其中41例在暴露组（39.81%）；15例用法用量为0.25 g，tid，4例在暴露组（26.67%）。其中1例二甲双胍肠溶片0.5 g，患者出现恶心、腹泻，减为0.25 g后症状消失。经χ2检验，暴露组及非暴露组用量差异无统计学意义（P = 0.328）。具体见表1。

表1 不同剂型、剂量二甲双胍的ADR发生率Tab 1 The incidence rate of ADR of metformin in different forms and doses

2.3 ADR类型及其预后

117例首次服用二甲双胍的患者中，47例发生ADR，均为已报道过的、轻度的反应，无新的、严重的ADR。其中，一周内症状好转或消失的46例（97.87%），1例自动出院，出院时症状持续（2.13%）。

2.4 ADR累及器官或系统、临床表现及发生率

47例ADR累及器官或系统主要为胃肠道系统损害（88.75%）、中枢神经系统损害（5.00%）和皮肤及附件损害（2.50%）。具体见表2。

表2 47例ADR累及器官或系统、临床表现分布Tab 2 Distribution of clinical manifestation involved in different organs or system of 47 ADRs

3 讨论

3.1 患者性别对二甲双胍的ADR发生率的影响

本次调查发现，二甲双胍的ADR发生率有性别差异，暴露组女性相比非暴露组高出了18%，具有统计学意义。

3.2 剂型、剂量对二甲双胍的ADR发生率的影响

剂型和用量对ADR发生率有影响，二甲双胍普通片ADR发生率高于二甲双胍肠溶片。这可能是因为普通片在胃部溶出速度较快，导致局部浓度过高，对胃黏膜刺激相对较大。而肠溶片在小肠崩解，胃肠道不良反应发生率较低，比如暴露组中1例患者应用二甲双胍普通片后出现恶心、呕吐症状，换用二甲双胍肠溶片后症状消失。虽然，王萍等[5]利用高效液相色谱法比较二甲双胍肠溶片及普通片的药动学和生物利用度，支持两种剂型药动学参数无统计学差异，且具有生物等效性。但是本文调研结果表明，给予肠溶片后患者体内血药浓度上升缓慢。需要注意的是，0.25 g/次用量的病例，其ADR发生率小于0.5 g/次者，而二甲双胍肠溶片多为0.25 g/次起始，二甲双胍片则绝大多数以0.5 g/次为始剂量，因此，剂量不同也可能是造成ADR发生率不同的原因。

3.3 二甲双胍所致ADR总体表现

胃肠道反应是二甲双胍发生率最高的不良反应，这与说明书及文献报道一致[6]。中枢神经系统损害、皮肤损害也是二甲双胍已知的ADR。二甲双胍引起的胃肠道不良反应，临床上可通过缓慢增加剂量、餐中或餐后服药或应用缓释剂型减慢吸收速度得以缓解[4]。

本次纳入统计的病例均为首次服用二甲双胍的患者，可以有效避免长期服药耐受性的影响。本文结果数据初步支持患者性别、药物剂型、剂量均是二甲双胍ADR发生率的影响因素，且趋势与国内外报道相一致。但由于本次监测时间尚短，数据量小，尚有待于进一步研究。

药品不良反应监测是加强上市后药品的安全监管，提高用药质量和医疗水平的一种重要手段。我国目前采取自发呈报的方式，该方式最大的缺陷是容易漏报，不能准确计算出某种ADR的发生率[7]。采取ADR集中监测在局部范围内避免了漏报问题，是自发呈报模式的有益补充。