多西他赛联合卡培他滨在晚期非小细胞肺癌二线化疗中的疗效及安全性观察

周建红,李桂生,李高峰,黄 健

(广西医科大学第四附属医院肿瘤科,广西柳州,545005)

目前,肺癌的研究趋势为分子靶向治疗。对于有表皮生长因子(EGFR)基因突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,吉非替尼靶向治疗的有效率及生存时间均明显优于化疗[1]。但是,在我国肺癌患者中,EGFR突变率约在25%左右[2],因此,目前绝大部分晚期NSCLC患者仍选择化疗。晚期NSCLC的一线治疗是以铂类为主的第3代化疗方案,有效率为20%～40%[3]。标准的二线化疗方案为单药多西他赛或者培美曲塞,化疗有效率低于10%,中位无进展生存时间为2.9个月[4],疗效难以令人满意。临床Ⅱ期研究[5-6]已证实卡培他滨在NSCLC中具有一定的抗肿瘤活性。本院对部分PS评分较好且一线治疗进展的晚期NSCLC患者,选择多西他赛+卡培他滨二线化疗,取得较好疗效,现报告如下。

1 资料与方法

选择2007年1月—2010年12月本院收治的26例晚期NSCLC患者。纳入标准:以铂类为主的第三代方案(不包括多西他赛)化疗后进展;PS评分为 0～1分;有 4周之内的CT、MRI、骨ECT检查资料并有可测量病灶;血常规、肝肾功能基本正常,心电图无明显异常,无其他化疗禁忌。排除标准:5年内患有其他肿瘤病史,有活动性的感染,以及其他严重疾病(如慢性心功能衰竭等)的患者。其中男15例,女 11例,年龄30～70岁,中位年龄57岁;病理类型:肺鳞癌15例,腺癌9例,其他2例(腺鳞癌1例、大细胞性肺癌1例);PS评分:0分14例,1分12例。

所有患者均采用多西他赛+卡培他滨(商品名:希罗达)二线化疗。给药方法 :多西他赛75 mg/m2,静滴1 h,第1天;使用前1天、当天及使用后1天服用地塞米松,15 mg/d;卡培他滨1000 mg/(m2·d),2次/d,第1～14天。21天为1个疗程。治疗后1周开始,每间隔2 d复查1次血常规,至治疗第16天停止。如治疗期间出现Ⅱ度及以上骨髓功能抑制,则停用卡培他滨,至骨髓功能恢复至Ⅱ度以下,再继续给予卡培他滨;如出现Ⅳ度骨髓抑制,则下个周期治疗药物剂量减量25%。

化疗的客观有效率根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。原则上每2～3个疗程后评价疗效,如患者出现明显病情进展或者病情变化,则随时检查并评价疗效。采用国立癌症研究所的常规毒性判定标准(NCI-CTC)3.0版评价毒副反应。手足综合征(HFS)的评价标准采用之前的关于卡培他滨的Ⅲ临床试验标准[7],分为Ⅰ～Ⅲ级。

2 结 果

所有26例患者均按计划完成化疗计划,未见CR患者,PR5例(19.23%),SD10例(38.47%),PD 11例(42.30%)。

所有患者均未失访,中位随访时间10个月。中位肿瘤无进展生存时间(TTP)5.2月;中位总生存时间(OS)9.6个月;随访期间25例患者死亡,目前只有1例存活,1年生存率26.92%。

26例患者中,无1例患者因化疗毒副反应退出治疗,无化疗相关死亡。2例中性粒细胞减少性发热患者经对症处理好转。只有1例患者出现较严重HFS,经降低卡培他滨剂量后及服用维生素B12后逐渐恢复。见表1。

表1 毒副反应[n(%)]

3 讨 论

肺癌是我国第一大恶性肿瘤[8],大部分肺癌患者发现时已为晚期或局部晚期,最终会选择化疗[9]。目前晚期NSCLC标准的二线化疗有效率较低。对部分特定患者选择分子靶向治疗,对EGFR基因突变的患者选择吉非替尼、厄洛替尼靶向治疗,对EML4-ALK突变患者选择PF-02341066(克里唑替尼)靶向治疗[10],均取得了明显疗效。另一种方法即对肺癌有效的化疗药物进行重组,组成新的联合化疗方案,或者改变现有的常规化疗疗程设计,如选择序贯化疗、交替化疗,以及维持或者巩固化疗,来提高化疗疗效[3]。

临床前期研究[11]显示,多西他赛能调高肿瘤组织中胸苷磷酸化酶的表达,从而增强卡培他滨的抗肿瘤活性,因此,多西他赛+卡培他滨具有协同抗肿瘤效应。晚期乳腺癌化疗的Ⅲ期临床研究[12]也显示,与单药多西他赛比较,2药联合化疗明显提高了化疗有效率及生存时间,进一步证实了该化疗方案的抗肿瘤活性。另外,Lee等[5]及刘志辉等[6]进行的临床Ⅱ期研究显示,多西他赛+卡培他滨在肺癌的二线治疗中,有效率在12.5%～25%,较多西他赛单药疗效率有较大幅度提高。

[1]Mok T S,Wu Y L,Thongprasert S,et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med,2009,361(10):947.

[2]刘峰,姜斌龚,龚圣济,等.中国人非小细胞肺癌EGFR和K-RAS基因突变情况的研究[J].中华医学遗传学杂志,2007,24(1):31.

[3]Grossi F,Aita M,Follador A,et al.Sequential,alternating,and maintenance/consolidation chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer:a review of the literature[J].Oncologist,2007,12(4):451.

[4]Hanna N,Shepherd F A,Fossella F V,et al.Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancerpreviouslytreated with chemotherapy[J].J Clin Oncol,2004,22(9):1589.

[5]Lee J J,Han J Y,Lee D H,et al.A phase II trial of docetaxel plus capccitabine in patients with previously treated non small cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2006,36(12):761.

[6]刘志辉,廖小莉,周文献,等.多西他赛联合氟脲嘧啶类药物二线治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究[J].广西医科大学学报,2008,25(5):706.

[7]Van Cutsem E,Twelves C,Cassidy J, etal.Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer:results of a large phaseⅢstudy[J].J Clin Oncol,2001,19(21):4097.

[8]Parkin D M,Bray F,Ferlay J,et al.Global cancer statistics,2002[J].CA Cancer J Clin,2005,55(2):74.

[9]王铁山,李凤玉,王舒琦.多西他赛与替吉奥联合治疗晚期非小细胞肺癌[J].华南国防医学杂志,2011,25(3):261.

[10]Kwak E L,Bang Y J,Camidge D R,et al.Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2010,363(18):1693.

[11]Sawada N,Ishikawa T,Fukase Y,et al.Induction of thymidine phosphorylase activity and enhancement of capecitabine efficacy by taxol/taxotere in human cancer xenografts[J].Clin Cancer Res,1998,4(4):1013.

[12]O′Shaughnessy J,Miles D,Vukelja S,et al.Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer:PhaseⅢtrial results[J].J Clin Oncol,2002,20(12):2812.