替比夫定联合阿德福韦酯治疗出现病毒变异的慢性乙型肝炎25例

王秀英

(浙江省乐清市人民医院感染科，浙江 温州 325600)

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的一种严重威胁人类健康的疾病，主要治疗手段包括抗病毒、调节免疫、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。目前公认的有效抗HBV的药物主要是干扰素类和核苷(酸)类似物。核苷(酸)类药物口服给药，应用简单，且抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，还适用于肝功能失代偿的患者。但其疗程长，长期应用可产生耐药变异，导致病情反复，严重影响疗效甚至加重病情发展。目前，rtM204I是唯一确定的与替比夫定耐药有关的变异位点[1-2]。替比夫定耐药患者服用阿德福韦酯对慢性肝炎的疗效较好[3]。为此，对50例替比夫定治疗后出现rtM204I变异的慢性乙型肝炎患者分别给予阿德福韦酯单用及联用替比夫治疗方案，观察其对替比夫定耐药患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2010年6月至2011年6月在本院门诊和住院部收治的50例替比夫定治疗后出现耐药的慢性乙型肝炎患者随机分成A组和B组，每组25例。排除标准:排除酒精性肝病，自身免疫性疾病，严重心肾功能不全，哺乳期，孕期，伴有恶性肿瘤，合并甲、丙、丁、戊型肝炎的患者，以及6个月内接受干扰素、免疫调节剂治疗的患者。A组患者中，男16例，女9例;年龄24～53岁，平均(37.3±11.7)岁;e抗原阳性13例，e抗原阴性12例。B组患者中，男15例，女10例;年龄27～59岁，平均(39.1±14.2)岁;e抗原阳性15例，e抗原阴性10例。所有患者均被告知需长期服药，可能出现的不良反应及病情变化，患者在知情的情况下签署同意书。

1.2 治疗方法

A组患者单用口服阿德福韦酯(贺维力，葛兰素史克制药有限公司)治疗，给药剂量10 mg/d;B组患者采用口服阿德福韦酯10 mg/d和替比夫定(素比伏，诺华制药有限公司)600 mg/d联合治疗。

1.3 检测指标

于治疗前及治疗1，3，6，12个月检查患者的肝功能、肾功能、HBV-DNA定量测定及丙氨酸氨基转移酶(ALT)的水平。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料采用 t检验，计数资料采用 χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1至表4。

表1 治疗后两组患者rt204I变异阳性数(例)

表2 两组患者ALT恢复、HBV-DNA转阴、e抗原血清转换情况[例(%)]

表3 治疗前后两组患者ALT平均水平(X ± s，IU/L)

表4 治疗前后两组患者HBV-DNA含量(X ± s，log10copies/mL)

3 讨论

自2007年替比夫定作为抗HBV-DNA多聚酶药物进入中国以来，由于其具有强效抑制HBV作用和较高的e抗原血清转化率，倍受临床青睐。但随着应用时间的延长，临床发现替比夫定与其他口服核苷(酸)类似物抗病毒药物类似，患者会出现HBV耐药突变现象，主要是以rtM204I变异为主。HBV变异后会导致慢性乙型肝炎患者出现病毒复制反跳、肝功能反跳，少数患者可能发生肝脏衰竭甚至死亡。对该类患者进行有效治疗非常重要。

替比夫定作为 L-核苷类似物，其耐药菌株对于其他 L-核苷类似物可交叉耐药，并可降低恩替卡韦的敏感性。患者服用替比夫定治疗后出现rtM204I位点编译后，对拉米夫定产生耐药，如继续出现rtA181T位点变异，就会对阿德福韦酯和替诺福韦酯产生耐药[4]。而研究发现，无环磷酸盐类的阿德福韦酯的耐药变异点主要是rtA181V和rtN236t，与替比夫定无交叉耐药，因此在对替比夫定产生耐药性的慢性乙型肝炎患者可选用阿德福韦酯进行补救治疗，以恢复对HBV的抑制，降低患者ALT水平。本研究中对该类患者进行补救治疗发现，阿德福韦酯取代替比夫定治疗后，部分患者会出现明显的ALT和HBV-DNA反弹升高，且有1例患者出现肝功能损害进行性加重。但两药联用组的患者没有该类事件发生，这可能是停用替比夫定后HBV野生株复制能力增强，而阿德福韦酯抑制该类病毒作用较弱，不能及时控制HBV病毒复制而加重肝损伤所致。从长期疗效看，治疗12个月后，单用阿德福韦酯组的患者ALT恢复情况和HBV-DNA转阴情况均不如联用组，且联用组患者ALT和HBV-DNA控制较好。

总之，慢性乙型肝炎患者服用替比夫定出现耐药时，可以联用阿德福韦酯进行补救治疗，疗效显著。但长期服用阿德福韦酯的患者可能会出现肾功能损害，本次研究由于观察时间较短，未发现有患者出现严重不良反应，需进一步进行临床试验和观察。

[1]Lai CL，Gane E，Liaw YF，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].N Engl J Med，2007，357(25):2 576-2 588.

[2]杨 芳，王 磊.慢性乙型肝炎替比夫定相关耐药突变15例回顾性分析[J].山东大学学报:医学版，2011，49(4):129-132.

[3]吴杭源，华 忠，尤德宏，等.替比夫定治疗慢性乙型肝炎出现病毒变异联用阿德福韦酯治疗的临床观察[J].现代中西医结合杂志，2011，20(30):3 791-3 793.

[4]冯 洁，陆 伟，张占卿，等.替比夫定治疗慢性乙型肝炎的耐药评价[J]. 肝脏，2010，15(4):306-307.