依靠技术创新 服务产业发展——记中国科学院天津工业生物技术研究所郭瑞庭研究员

本刊记者 廖潇莎

依靠技术创新 服务产业发展
——记中国科学院天津工业生物技术研究所郭瑞庭研究员

本刊记者 廖潇莎

在充满生机与活力的天津空港经济区，坐落着年轻的中国科学院天津工业生物技术研究所。就是在这片占地50亩的园区，来自台北的工业生物技术专家郭瑞庭研究员组建了自己的课题组，并团结带领着一批人在工业生物技术领域开始了不懈地求索。

依托平台 建设一流实验室

成立于2009年3月的中国科学院天津工业生物技术研究所，是由中国科学院和天津市人民政府共同筹建的，旨在面向工业生物技术领域国际科技前沿和国家重大需求，开展基础和应用基础研究。作为国内工业生物技术领域的先行者，他们肩负着重要使命。两年多来，研究所致力于不断开发新菌种、新技术、新工艺和新产品，在工业蛋白质科学与生物催化工程、合成生物学与微生物制造工程、生物系统与生物工艺工程三个领域积极布局，大力开发生物制造产业技术，努力为实现两个替代、一个提升（以可再生资源替代化石资源、以生物技术路线替代传统化学工艺，提升我国生物产业技术水平）的战略目标、促进我国工业经济的可持续发展和天津市新型生物制造产业的发展提供技术支撑。

“在国家、科学院及天津市政府的大力支持下，这里不仅有相对充足的科研经费，有自己的核心团队和科研梯队，还能实现基础研究与产业化的并重。”郭瑞庭研究员告诉我们，正是这些良好的条件吸引了他的加入。在他看来，研究所是他实现科研梦想的舞台。因此，自2010年3月至今，在研究所领导的支持下，他紧密围绕研究所发展方向，全身心地开展实验室建设。目前，实验室现有面积350余平方米，配置了相关的仪器设备，形成了包括研究员、副研究员、助研究员、博士后研究员、组员、博士及硕士研究生在内的核心团队和学术梯队，经由与台湾大学生技所、基酵生技公司以及东莞泛亚太生技公司的合作，结合工业酶国家工程实验室的资源及仪器设备，目前已在工业酶、膜蛋白以及抗生素药物的研发方面取得了重要的研究成果。

知识卡片

工业生物技术，是利用生物化学反应进行工业品的生产加工技术，是人类模拟生物体系实现自身发展需求的高级自然过程。以生物催化剂为核心内容的工业生物技术是继医药生物技术、农业生物技术之后，国际生物技术发展的“第三次浪潮”，其地位已经被提到空前的战略高度。

发展工业生物技术的任务，是把生命科学的发现转化为实际的产品、过程或系统，以满足社会的需要。工业生物技术不仅仅面对发酵行业，它已经开始进入包括生物质能源、大众化学品、精细化工品、生物基材料等在内的很多领域，广泛应用于许多日常用品的生产，如洗涤剂和纺织品等，而且它的作用具有更加深远的意义。

大胆创新 迈向科技前沿

“在今后的几年内，通过我们的努力，提升我国的工业酶技术水平，研发出若干具有自主知识产权的工业酶制剂，是我们一直在努力的方向。”郭瑞庭研究员如是说。实际上，近年来，他带领科研团队不断地攻坚克难，攻城略地，仅2011年就发表了6篇高水平的文章，其中4篇被选为专业期刊封面文章，并在2011年申请了6个中国及美国的工业酶专利。

纤维素酶的晶体结构研究是郭瑞庭研究员关注多年的重点方向，他与课题组在耐热纤维素酶的晶体结构及基因改造研究上获得阶段性重要进展，受到行业广泛关注。

众所周知，纤维素酶已经广泛应用于处理不同含有碳水化合物的物质。海栖热孢菌中纤维素酶12A属于糖苷水解酶的第十二个家族。它是一个内切葡聚糖酶，可以藉由切割β-1，4糖苷键而达到降解纤维素分子成为更小的片段，进而促进纤维素的广泛利用。因为此酶具有超嗜热的特性，使得此酶特别适合应用于工业上的高温过程反应。经过研究，他们利用”活性区突变法”(将氨基酸序列134的谷氨酸突变成半胱氨酸)结合”含有汞金属衍生物浸泡法”将纤维素酶12A的结构解析出来。纤维素酶12A的结构采用糖苷水解酶第十二个家族的典型蛋白折叠模式，为“β-卷饼折叠”，就是两个弯曲的β-折叠加上一个中心活性区的凹槽。与其他糖苷水解酶第十二个家族的纤维素酶来做结构上的比较时，会发现两处显著的差异，除了两个较长且高度扭转的β-链B8和B9之外，还有许多的值得注意的地方。其中，在与纤维四糖和纤维二糖的复合体结构中可以观察到一个独特的环，这个环包含了氨基酸序列60的精氨酸和氨基酸序列61的酪氨酸，并藉由这两个氨基酸的氢键和堆叠作用力来稳定底物。透过高解析度的复合体结构也可以清楚的解释酶与底物之间详细的作用网络。改造后的耐热纤维素酶活性则大幅的提高。相关研究结果发表在2011年的Proteins封面文章及Applied Microbiology and Biotehnology，并已申请美国及中国专利。

来自芽胞杆菌中的碱性植酸酶可以催化植酸盐成为磷酸化的肌醇和无机磷酸，因此，作为动物饲料添加剂是很有潜力的。为推动饲料行业发展，课题组抓住碱性植酸酶的晶体结构研究深入挖掘，取得了阶段性进展。

根据芽胞杆菌植酸酶的热稳定性和适中、碱性主要是因为钙离子存在的关系，研究人员透过1.25埃高解析度之复合体结构，说明了芽胞杆菌植酸酶中的植酸盐类似物(肌醇六盐酸)和二价钙离子之间的交互作用，并且发现除了底物类似物上的第一个硫酸根之外，剩余的硫酸根都会直接或间接与活性区上的氨基酸有交互作用。另外，此结构也阐明了与活性区有关的两个钙离子。与活性区有关的这两个钙离子并未在早期的研究中被报导出来。更为重要的是，其中一个钙离子或许与底物的结合有着决定性的关系。此外，底物类似物的第四个硫酸根其结合强度比其他位置的硫酸根更强。这些结果说明了，碱性植酸酶的催化是开始作用于第四个磷酸根，而不是之前所假设的第三或第六个磷酸根。大体来说，透过高解析度芽胞杆菌植酸酶与底物类似物和二价钙离子的复合体结构对于碱性植酸酶的催化机制提供了一个新的观点，其研究成果将碱性植酸酶应用于饲料产业中提供了重要的资讯，相关研究结果发表在2011年的Journal of Molecular Biology封面文章中。

在纤维素酶/甘露聚糖酶的晶体结构研究方面所取得新成果则从另一个侧面表明天津工业生物技术研究所对行业发展的贡献。

来自海栖热孢菌中的超嗜热内切葡聚糖酶Cel5A可以应用在木质纤维素生物燃料的生产上，因为此酶可以催化以葡萄糖和甘露糖为主链的多糖水解。在研究中，郭瑞庭和课题组成员不仅解析出空结构，还分别解析出与纤维四糖、纤维二糖和甘露三糖的复合体结构且解析度也都落在1.29和2.40埃之间。根据晶体结构可以知道，Cel5A属于开放式的活性区，所以可以容纳具有支链的多糖底物，这也解释了Cel5A为何具有多重底物专一性的原因。此外，该研究结果也说明了Cel5A的底物多样性或许是因为葡萄糖或甘露糖第二个碳的氢氧基团不会与活性区周围的氨基酸产生空间障碍。

该项研究成果为应用及改造纤维素酶/甘露聚糖酶提供了坚实的基础，相关研究结果已被接受，并已获选为2011年12月的Biochim Biophys Acta.-Proteins and Proteomics封面文章。

来自牛胃微生物Piromyces rhizinflata内切葡聚糖酶EglA可以应用在纤维素生物燃料的生产上。经过研究，郭瑞庭教授与团队除了解析出空结构之外，还分别解析出与纤维四糖及纤维二糖的复合体结构。该项研究成果为应用及改造纤维素酶提供了坚实的基础，相关研究结果已发表在2011年11月Acta F文章的封面。

人才至上 开启光明未来

人才是团队发展的核心力量。作为课题组负责人，郭瑞庭研究员一直非常重视人才的培养与队伍的建设，在研究所及与企业合作的不断地实践中摸索出了属于自己的独到经验。

——一支科研团队必须有核心并形成梯队，才能实现科学管理。从管理学的角度来看，一个人管理五六个人就已经精疲力竭。所以，我们要实现层级管理。同时，推行精英策略，同等条件下提高每个人的待遇，保证队伍良性发展。

——当老师必须要有责任感，招收那些有强烈学习意愿的学生，努力栽培，给予他们开阔的空间，提供各种便利条件。以用心的培养成就人才，以良

科好的发展空间和深厚的感情留人。更重要的是，要以开放的胸怀，把自己的知识毫不保留地教给他们。

——要有脚踏实地的做事态度，要真正地热爱科研，不那么在意钱，做出了成果会从内心感到欢喜；不能想靠发文章去换钱，这会影响一个科研人员做人做事的态度。

——团队里要营造宽松的氛围，鼓励学生多提问，鼓励他们多多思考和创造。一些科研方向，要放手让他们自己去摸索和发现，重大的进展常常是这样取得的。

——团队管理必须要做到赏罚分明，这样才能让团队成员感到公平。当然，要尽量以奖励和夸奖代替责骂。

……

“改革开放30年，论科技的起步我们虽然比西方国家晚，但是可以肯定地说，在努力程度、聪明才智上，中国人真的不输欧美的科学家，甚至比他们聪明得多。我想，只要多点时间，不要心浮气躁，我们就能跟上甚至超过国外的脚步。”郭瑞庭研究员总是这样说。

创新，这是郭瑞庭研究员和他的团队攻坚克难的法宝。而且，他们已经规划好了自己的未来。工业酶的研究已经看到了效益，医药酶的研发也将是他们努力的方向。不仅如此，他们还在进行膜蛋白的研发。他说，“这项研究很可能一辈子都达不到产业化，但是我们仍必须把握任何的机会为此努力！”

“一个人要改变全世界是很难的。但是，有时候一个创新的想法就能做到。而作为一位科学家，你有实现这个改变的可能。”脚踏实地，心怀梦想，郭瑞庭和天津工业生物技术研究所仍将继续努力下去！

专家简介：

郭瑞庭，中国科学院天津工业生物技术研究所研究员，博士生导师，天津科技大学研究生导师。2009年9月受聘担任江南大学客座教授，2011年入选“中国科学院百人计划”，2010年获选“天津市千人计划”，为天津市特聘专家。主要研究方向为工业酶基因的选殖、酶蛋白纯化、基因改造、酶学研究(包含热力学及动力学)、X光蛋白晶体学、膜蛋白三度空间结构之解析、工业酶及膜蛋白发酵技术探究。近年来，先后发表论文近30篇。博士毕业于台湾大学生化科学研究所及中研院国际研究生化学生物及生物物理学程，曾任中研院生化所、美国斯克利普斯研究院博士后研究员、基酵生物科技股份有限公司研发总监。曾获台大生命科学院博士毕业生院长奖、中国化学制药股份有限公司“第十七届王民宁先生奖”之“国内医药研究所博士班优秀论文奖”。