盐酸戊乙奎醚对风湿性心脏病患者体外循环炎症反应的影响

舒丽娟，魏新川

体外循环(extracorporeal circulation，ECC)术后常出现急性肺损伤、心脏和肾功能紊乱、凝血系统功能障碍及各种感染，这些都和全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)有着非常密切的关系。以往的研究多关注在麻醉前单次静推抗胆碱能药物盐酸戊乙奎醚，对减轻急性肺损伤［1］，减少 ECC术后 SIRS的发生率有一定的作用［2］。但是ECC开始转机后，由于血液稀释、管道吸附等，盐酸戊乙奎醚血药浓度将急剧下降，药效难以维持。本研究在ECC预充液中加入盐酸戊乙奎醚，使转机后仍能维持相对稳定的血药浓度，探讨其对ECC机体炎症反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料和分组 采用随机对照双盲法。选择期行人工心瓣膜置换术的风心病患者184例，年龄20～65岁，心功 NHYAⅡ －Ⅲ 级，体重40～65 kg，并选择固定成员组成的两组手术医生。肝、肾功能障碍者、术前有感染性疾病、胆碱能药物禁忌证者、术中术后使用乌司他丁、类固醇类药物、采用超滤者予以排除。

由麻醉师按随机数字表法分配成盐酸戊乙奎醚组(P组)和生理盐水对照组(C组)，每组92例。每个患者的分组及用药情况由麻醉师一人掌握。实验分两部分进行:对P组和C组各20例患者检测细胞因子浓度并观察相应的临床指标;对其余144例患者观察相应的临床指标。

1.2 麻醉和ECC方法 术前半小时肌注吗啡0.1 mg/kg。患者入室后，开放静脉通路，监测生命体征、有创动脉压、中心静脉压。P组:于麻醉诱导前经静脉缓慢注射盐酸戊乙奎醚0.01 mg/kg，预充液中注入0.015 mg/kg(成都力思特制药股份有限公司生产)。C组:同期静脉缓注和预充等体积生理盐水。麻醉诱导用药:咪达唑仑2～5 mg，芬太尼10～20 μg/kg，维库溴胺0.1～0.15 mg/kg。术中间断注射舒芬太尼、咪唑安定、哌库溴胺和七氟烷维持麻醉。应用Medtronic膜肺，采用全身浅低温(鼻咽部温度32℃)和中度血液稀释［术中红细胞比容(Hct)维持在0.18～0.25］。

1.3 观察指标和检测方法 在麻醉诱导前(T0)、ECC 30 min(T1)、主动脉开放后10 min(T2)、ECC结束后2 h(T3)，共4个时间点各采取4 ml动脉血。以2 500 r/min离心20 min，小心分离血浆，－20℃冻存待测。

用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA法)检测血浆中的白介素(IL)－6、肿瘤坏死因子 －α(TNF－α)浓度，由达科为生物技术有限公司提供试剂盒。记录两组ECC时间、主动脉阻断时间、主动脉开放后心脏自动复跳情况、术后呼吸机带机时间、ICU停留时间和住院天数、术后瞻妄、肺炎、SIRS发生情况。

1.4 统计分析 计数资料采用χ2检验，计量数据采用均数±标准差(±s)表示。组间比较用重复测量方差分析。为去除血液稀释对结果的影响，对细胞因子浓度进行矫正，公式为:校正值=实测值×术前Hct/实测Hct。采用SPSS 18.0统计软件进行分析，P＜0.05认为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术前、术中及术后情况 P组与C组的年龄、性别、体重、术前心功、手术时间、心脏复跳率无显著差异(P＞0.05)。见表1。两组患者ECC后均顺利停机，应用血管活性药物情况无明显差异。术后抗生素种类及使用天数无差别。

2.2 两组患者术后临床指标 ①术后C组肺炎发生率高达20.1%，而 P组为9.8%。② 根据1991年美国胸科医师学会和急救医学会(ACCP/SCCM)制定的SIRS诊断标准来诊断。P组SIRS的发生率为14.1%，C组为23.9%，差异有统计学意义(P ＜0.05)。③ 用ICU谵妄评估法评估两组患者，都无谵妄发生。④两组术后带呼吸机时间差异有统计学意义(P ＜0.05)。⑤ICU停留时间、住院天数，均无统计学差异(P ＞0.05)。见表2。

2.3 两组患者术后实验室指标 ① IL－6浓度组内比较:P组和C组在T2、T3时较T0、T1增高(P ＜0.05)，差异有统计学意义。组间比较，在T2、T3间差异有统计学意义(P＜0.05)。其余各时间点的IL－6之间差异无统计学意义(P ＞0.05)。② TNF－α浓度组内比较:P组在T3时低于T1和T2(P＜0.05)。C 组在T3 时高于T0、T1(P ＜0.05)。组间比较，各时间点差异无统计学意义(P ＞0.05)。C组TNF－a浓度从T0到T3呈增高趋势，而在P组增高至T3时则下降。见表3。

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3 讨论

3.1 ECC和SIRS SIRS是ECC术后低心排综合征、灌注肺、呼吸衰竭、出血疾病、脑功能障碍等并发症的病理基础。如何防治ECC术后的SIRS，一直是近年国内外研究的焦点。

炎性细胞因子是SIRS和凝血异常的始动因素，特别是TNF－α、IL－6、IL－8，代表了全身炎症反应的程度，可作为反映ECC术后SIRS的重要指标［3］。这些细胞因子直接参与SIRS的发生。IL－6主要来源于再灌注后的心肌，引起再灌注后中性粒细胞浸润的心肌损害，是组织损伤的早期敏感指标。IL－6浓度的变化是继发器官功能障碍和死亡的预示者。TNF－α参与肺损伤和心肌缺血再灌注损伤，使SIRS过程呈现“放大”级联效应，促使SIRS显著增强，在ECC炎症瀑布反应中起核心作用。基于上述情况，本文以TNF－α和IL－6作为ECC中炎性反应的指标。

3.2 盐酸戊乙奎醚及其在ECC预充中作用的探讨盐酸戊乙奎醚是一种长效抗胆碱能药物，选择性作用于Ml和M3受体，对M2受体无作用或亲和力弱。作为常规的麻醉前用药，能有效的抑制腺体分泌，双向调节心率;改善微循环，防止缺血再灌注损伤。近来有研究表明，盐酸戊乙奎醚还能抑制核转录因子kB(NF－kB)活化［4］，从基因水平来抑制炎性因子的产生和释放，抗炎性细胞因子代偿性的减少，从而平衡防治SIRS，具有良好的脏器保护作用。

盐酸戊乙奎醚在ECC心脏术中的应用很普遍。ECC开始转机后，由于管道吸附、血液稀释等原因，麻醉药物芬太尼、七氟烷等的血药浓度会急剧下降，而在预充液中加入低中高三种剂量的芬太尼，转机后均获得相对稳定的血药浓度［35］。作为麻醉前用药的盐酸戊乙奎醚，开机后血药浓度应当出现同样的变化。为维持血药浓度的稳定，充分发挥其临床作用，也应在预充液中适量的追加。临床上大都是在麻醉前静推0.01～0.02mg/kg或0.5mg，也有学者建议ECC患者，可按3～6 mg大剂量一次性给药。但是大剂量的盐酸戊乙奎醚可增加术后瞻妄的发生及严重程度［6］，且心脏外科手术更易出现术后认知功能障碍，其影响可能是长远的。故我们认为ECC患者盐酸戊乙奎醚用量不宜偏大。赵亚琴等［7］发现，术前静推0.015 mg/kg盐酸戊乙奎醚对ECC瓣膜置换术患者的血液动力学影响小，并且可以改善微循环，效果明显。参考上述剂量，我们改变用药途径:在术前静推0.01 mg/kg并在ECC预充液中加入0.015 mg/kg盐酸戊乙奎醚，以避免转机时的血液稀释和管道吸附等，期望达到一个相对稳定的血药浓度，能够充分发挥其疗效。本研究中两组184例患者术后均无谵妄发生。

3.3 细胞因子在ECC中的变化 研究结果显示，ECC开始后，P组和C组IL－6和TNF－α浓度即开始升高，表明ECC激活了机体的炎性因子。P组TNF－α、IL－6的总体升高程度均低于C组，这说明P组炎症反应程度低于C组。而术后P组SIRS发生率为14.1%，C组发生率为23.9%，也证实了这一点。

Brull等［8］观察发现，ECC后的心肌缺血改变和心衰与IL－6血浆浓度的峰值有关。IL－6血浆浓度低者，术后心肌缺血和心衰程度较轻，反之则较重。IL－6浓度的变化还是继发器官功能障碍和死亡的预示者。本实验中，在T2和T3，P组IL－6水平分别降至C组的40%和61%。术后P组心衰和肺炎发生率均低于C组，这些和Brull的研究是一致的。

在ECC开始后，C组TNF－α浓度一直呈增高趋势，至T3时，已升高到了最高峰值248.2 pg/ml。TNF－α一般在ECC结束后2 h才达到第一个峰值，但是P组TNF－α浓度升高至主动脉开放10 min时即呈下降趋势，到T3时，已降至对照组的75%，大大降低了TNF－α的峰值浓度，缩短了机体TNF－α浓度到达峰值的时间，可减弱SIRS的程度:术后两组SIRS的发生率有显著性的差异。P组带呼吸机时间比C组显著缩短，可能是炎性细胞因子得到抑制，早期肺部的氧合弥散功能得到改善，缺血再灌注损伤减轻［9］，从而缩短了术后带呼吸机时间，利于患者呼吸功能的恢复。

ECC术后发生 SIRS的原因是多方面的，而SIRS对机体的影响也是错综复杂的，单独使用一种药物来减轻机体的炎症反应是不全面的，故在临床上应该采取综合防治措施。因经费限制，本研究只检测了40例患者的细胞因子浓度，结合184例患者的临床指标，证明了诱导前及ECC预充液中用小剂量的盐酸戊乙奎醚在一定程度上能抑制炎性因子IL－6、TNF－α的产生，并推测其减轻了ECC后的炎症反应，降低了术后SIRS和肺炎的发生率，利于患者的恢复，副作用少，值得借鉴。

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