恩替卡韦联合解毒化瘀散结汤治疗慢性乙型肝炎肝硬化54例疗效观察*

牛亚辉，王见宾，孙晓凤

(1.邯郸市传染病医院，邯郸 056000;2.河北工程大学附属医院，邯郸 056000;3.邯郸市第一医院，邯郸 056000)

肝硬化(代偿期)是各种慢性肝病的共同病理学基础，是慢性肝炎进展为肝硬化失代偿期的必经阶段［1］，继续发展，可导致失代偿期肝硬化，出现食道静脉曲张破裂岀血、腹水、肝肾综合征、肝性脑病、电解质紊乱等严重并发症。因此，早期、有效地对肝硬化(代偿期)进行治疗，对逆转和延缓肝病进展有重要的意义。2008年1月—2011年8月，笔者采用新型核苷类抗病毒药物恩替卡韦联合解毒化瘀散结汤治疗慢性乙型肝炎肝硬化(代偿期)患者，疗效满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 资料来源于邯郸市传染病医院就诊的慢性乙肝肝硬化(代偿期)患者106例，诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)［2］。入选病例同时符合以下条件:①HBsAg(+)、HBV－DNA＞1×104拷贝/ml;②丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥80 U/L;③血清肝硬化(代偿期)指标血清透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(C2Ⅳ)中至少有2项异常;④超声影像学检查肝实质回声异常或门静脉主干内径增宽、脾脏肿大。排除标准:①血清总胆红素(TBi2L)＞85.5μmol/L或凝血酶原活动度(PTA)＜40%;②妊娠、哺乳期妇女;③甲、丙、丁、戊型肝炎病毒(HAV、HCV、HDV、HEV)重叠感染者;④免疫性、药物性等其他原因肝病;⑤肝癌或其他肿瘤患者。病例按就诊先后顺序随机分为两组:对照组52例，男32例，女20例，年龄21～58岁，平均(36.0 ±10.2)岁;治疗组 54 例，男 30 例，女24例，年龄19～60岁，平均(37.0±12.0)岁。治疗前两组患者的年龄、性别、病程、肝功能及HBV－DNA等方面资料均无显著性差异(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗组口服恩替卡韦片(江西青峰药业有限公司)，0.5 mg，qd;口服解毒化瘀散结汤(自拟方:黄芪 30 g、白术 15 g、金钱草 30 g、郁金 30 g、鳖甲15 g、丹参 30 g、水蛭 10 g、生甘草 10 g 等)，1 剂/d，水煎分2次服，每次200 m l。对照组口服恩替卡韦片0.5 mg，qd。两组疗程均为1年。

1.3 观察指标 患者于治疗3、6和12个月进行随访，主要观察指标包括:①肝功能生化指标:ALT、ALB、PTA(采用全自动生化分析仪检测);②病毒学指标:HBV－DNA定量(PCR法)，HBV－DNA阴性:为＜5×102拷贝/ml;③血清肝纤维化指标:血清透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(C2Ⅳ)(放射免疫法);④超声影像学指标:门静脉内径、观察脉最大流速及脾脏厚度。

1.4 统计学方法 计数资料用χ2检验;计量资料以±s表示，采用t检验。

2 结果

2.1 治疗后两组患者HBV－DNA阴转率的比较 治疗1年后对照组患者HBV－DNA阴转40例，阴转率76.9%;治疗组患者HBV－DNA阴转42例，阴转率77.8%，两组比较差异无显著性(P＞0.05)。

2.2 治疗前后两组患者肝功能指标的变化 两组患者治疗1年后的ALT、ALB和PTA水平均有不同程度改善;治疗组ALB的升高幅度较对照组高(P＜0.05)。结果见表1。

表1 两组治疗前后肝功变化情况(±s)

表1 两组治疗前后肝功变化情况(±s)

与本组治疗前比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与对照组治疗后比较，△P ＜0.05。

组别 时间 ALT(U/L) ALB(g/L) PTA(%)治疗组 治疗前162.0 ±66.9 33.5 ±3.6 70.8 ±12.5治疗后 40.2 ±10.3＊＊△ 39.2 ±4.5＊＊△ 92.8 ±10.3＊＊△对照组 治疗前 164.1 ±68.3 32.2 ±3.7 71.4 ±13.0治疗后 53.6 ±17.0* 36.4 ±4.1* 82.4 ±10.6*

2.3 治疗前后两组患者血清肝硬化(代偿期)指标的变化 两组患者治疗后血清肝硬化(代偿期)指标均较治疗前明显下降，治疗组HA、PCⅢ、C2Ⅳ下降幅度较对照组高(P＜0.05)。结果见表2。

表2 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标的变化(±s)μg/L

表2 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标的变化(±s)μg/L

与本组治疗前比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;与对照组治疗后比较，△P ＜0.05

组别 时间 HA LN PCⅢ C2Ⅳ治疗组 治疗前 234.3±86.3 285.7±116.3 169.2±90.9 148.1±73.6治疗后 137.4±68.4＊△ 139.1±85.4＊△ 78.3±56.8＊＊△ 70.8±33.2＊＊△对照组 治疗前 235.7±87.9 284.6±117.8 168.8±86.4 144.4±75.8治疗后 174.8 ±72.6* 164.3 ±93.8* 92.4 ±52.96* 92.8 ±35.7*

2.4 治疗前后两组患者超声影像学指标的变化 两组患者治疗后超声影像学各指标均较治疗前有好转，治疗组脾厚度改善幅度较对照组著(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后超声影像学指标情况(±s)

表3 两组患者治疗前后超声影像学指标情况(±s)

与本组治疗前比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与对照组治疗后比较，△P ＜0.05

组别 时间 门脉主干内径(cm)门脉最大流速(cm/s) 脾厚度(cm)治疗组 治疗前14.1 ±2.2 16.3 ±2.2 4.6 ±2.6治疗后 12.6 ±1.7* 22.8 ±4.6* 3.6 ±0.4＊＊△对照组 治疗前 13.8 ±2.0 16.2 ±2.1 4.5 ±0.4治疗后 12.1 ±1.7* 20.6 ±5.2* 4.0 ±0.3*

2.5 不良反应 治疗组和对照组均未见明显不良反应。

3 讨论

肝硬化(代偿期)的治疗是一个复杂的过程，其中病因治疗被认为是首要措施。近年来，由于多种高效、低毒的核苷类抗病毒药应用于临床，使得通过病因治疗阻止和逆转慢性乙肝肝硬化成为现实。恩替卡韦是新型的核苷类抗乙肝病毒药物，体内外研究均证实其有强大的抗病毒活性，起效快、作用强、耐药突变发生率低、长期使用耐受性好，逐渐成为抗HBV治疗的一线药物［3］。HBV复制的持久抑制可减轻肝脏汇管区及其周围炎症，减少细胞外基质的增生和沉积，使患者获得病毒学、肝脏生物化学和肝脏组织学的改善。肝细胞外基质的过度增多和异常沉积是导致肝硬化的原因。研究表明，血中细胞外基质及其相关成分与肝硬化程度有明显的相关性，是当前评价抗纤维化疗效的重要非创伤指标，国内常用的包括HA、LN、PCⅢ、C2Ⅳ等4种，其中HA与肝硬化程度的相关性和灵敏性最好。超声影像学在肝硬化诊断中也具有重要价值，主要通过观察肝脏和脾脏形态学的变化，结合彩色多普勒测定肝内血管血流动力学参数全面综合分析，可以较灵敏地反映肝硬化病理学的异常改变。本研究结果显示:单用恩替卡韦的对照组患者在HBV2DNA下降的同时，血清肝硬化指标和超声影像学指标亦获得明显好转，从肝脏纤维代谢和形态学改变两方面证实了其抗纤维化的效用。肝纤维化形成的中心环节是肝星状细胞(hepaticstellate cell，HSC)的激活，活化的HSC可促进细胞外基质的合成而导致肝硬化。在初始阶段，HSC是由邻近细胞(肝细胞、Kupffer细胞、内皮细胞等)通过旁分泌机制而激活。活化的HSC亦可合成、分泌多种细胞因子，自我进一步激活。这种自分泌途径一旦开放，即使没有病因的进一步刺激，肝硬化仍可持续进展［5］。因此，在病因治疗的同时，积极地减轻肝脏炎症、抑制胶原纤维形成、促进胶原降解等治疗亦有着重要的意义。

近年来，中药在肝硬化(代偿期)防治方面显示出良好的前景，临床应用取得了一定的成效［6］。肝硬化(代偿期)是肝内结缔组织异常增生所致，有中医的“瘀血”、“症积”的特征，属于“积证”范畴，认为与气滞血瘀、湿热阻滞、正虚毒聚等有关。解毒化瘀散结汤是治疗慢性肝炎、早中期肝硬化的有效处方，主要成分为黄芪、白术、金钱草、郁金、鳖甲、丹参、水蛭、生甘草等多味中药，具有健脾益气、凉血解毒、软坚散结的功效，能够疏通肝血流，清除肝内淤积，促使肝纤维化降解吸收。本研究显示:联合用药治疗组多项肝纤维化指标(HA、PCⅢ、C2Ⅳ)和超声影像学指标(脾厚度)改善明显优于单用恩替卡韦组，提示联合用药可从多方面阻断肝硬化的形成与发展，具有一定的临床实用价值。由于肝硬化的防治是一个长期的过程，恩替卡韦联合解毒化瘀散结汤的远期疗效尚需进行大样本、更长疗程的研究进一步阐明。

1 Henderson N C，Iredale JP.L iver fibrosis:cellularmechanisms of progression and resolution.Clin Sci，2007，112(5):265

2 中华医学会肝脏病分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志，2011，19(1):13

3 Rob Inson D M，Scott L I，PLOSKER G L.Entecavir areview of its use in chronic hepatitis B.Drugs，2006，66(12):1605

4 Fr Iedman SL.Mechanisms of hepatic fibrosis and the 2rapeutic implication.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2004，1(2):98

5 王宝恩.肝纤维化的中医中药治疗.中华肝脏病杂志，2001，9(2):120

6 郭威，周莹，鲁有水，等.恩替卡韦联合安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎肝纤维化43例.医药导报，2010，29(9):1157