固体分散技术制备人参强心滴丸的最佳工艺研究

王捧英 陈 琳 武朝阳 李春花 张一昕

1.河北医科大学西山校区药剂教研室，河北石家庄 050200；2.河北医科大学研究生院，河北石家庄 050091；3.河北医科大学中医学院，河北石家庄 050091

人参强心滴丸由人参、丹参、生地、蟾酥等四味中药组成，是在中医理论指导下结合临床实践筛选的有效方药。具有益气养阴，活血强心的功效，对充血性心力衰竭具有良好的治疗效果。将中医临床有效验方开发制成中药新制剂，一直是药剂工作的重要任务。因此，本实验采用固体分散技术，以亲水性载体PEG类作基质对人参强心滴丸制备工艺进行研究，并对影响滴丸成型工艺的因素进行考察，期望得到质量稳定、生物利用度高、便于临床应用的人参强心滴丸新制剂。

1 仪器与试药

1.1 仪器

滴丸器及梯度冷却装置（自行设计，包括：滴丸器、恒温箱、冷凝柱），FA2004电子天平（上海精密仪器有限公司），旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂，RE-52型），超级恒温器CS501-3C（重庆市四达实验仪器有限公司），电子恒温水浴锅（天津市泰斯特仪器有限公司）。

1.2 试剂

PEG 4000（天津市科密欧化学试剂开发中心，批号：110802），PEG 6000（天津市科密欧化学试剂开发中心，批号：200606），液体石蜡（天津市申泰化学试剂有限公司），二甲基硅油（天津市博迪化工有限公司）。

1.3 药材

丹参、人参、地黄、蟾酥药材均购于石家庄乐仁堂药店，经鉴定符合《中国药典》2010年版一部项下相关规定。

2 方法和结果

2.1 药材的提取

依处方比例对人参、丹参、地黄分别按最佳提取工艺提取，通过查阅文献丹参的提取工艺为：8倍量70%乙醇，提取2次，每次1 h[1]。人参的提取工艺为：10倍量70%乙醇，提取3次，每次2 h[2]。笔者通过正交试验优选的生地黄最佳提取工艺为：10倍量水，超声提取3次，每次40 min。将人参、丹参提取液分别减压回收至无醇味，地黄提取液减压浓缩，蟾酥按药材比例最后原粉入药，四味药混合后进一步水浴浓缩至稠膏状，备用。

2.2 滴丸成型工艺

将基质在水浴上加热熔融，加入上述药物搅拌混匀，保温下倒入滴丸器中，以适宜的滴速滴入互不相溶的冷凝剂中，冷却固化成丸。

2.2.1 冷却剂的选择 以液体石蜡和二甲基硅油为冷凝剂，经反复预试验，确定液体石蜡为冷凝剂即能满足本试验要求。

2.2.2 冷凝液温度对成型的影响 多次试验证明，在一定范围内降低冷凝液的温度，有利于滴丸凝固，同时在较低温度下，冷凝液比重增大，黏度提高，滴丸下降速度减缓，更易成型，硬度也较合适。但冷凝液温度太低，滴丸收缩不好，容易拖尾，圆整度不好。将其他条件固定，仅改变冷凝液温度，试验发现，上层冷凝液温度保持在10℃左右，下层冷凝液用冰水混合物保持其温度在5℃以下较好。

2.2.3 料温的选择 预试验中发现料温愈低，愈易拖尾，滴制困难，且滴丸的圆整度较差；料温愈高，硬度下降，冷却不够充分，容易粘连，且滴速较快，子母丸增多，丸重差异较大。预试验结果表明，较好的温度范围在70～90℃之间。

2.2.4 药物与基质的配比 其他条件固定，以药物稠膏∶基质为 2∶1、1∶1、1∶2、1∶3 分别作滴制的平行试验。 结果表明，以上四种情形基本都能成型，基质所占比例越大，药物越少，滴丸圆整度、色泽、硬度越好，成型率越高，且丸重变异系数越小。但考虑到滴丸载药量本来就小，患者服用量偏大，加之该因素对本试验影响较大，故选择上述载药量较高的三组，作为正交试验的因素水平进一步筛选。

2.3 正交试验设计[3]

在以上实验的基础上，固定滴速为50～60滴/min，滴距为4 cm，冷凝液为液体石蜡，上部温度控制在（10±2）℃，下部用冰水浴冷却保持温度在5℃以下。选出对滴丸成型可能有明显影响的4个因素：药物与基质的配比、基质配比、药料温度、冷凝柱长度，每个因素取3个水平。选用L9（34）正交表安排试验。因素水平见表1，正交试验结果见表2，方差分析结果见表3。

表1 因素水平表

表2 正交试验表

表3 方差分析表

滴丸的评价指标：圆整度由圆到不圆、硬度由硬到软（手按）、均匀度由好到差、粘连由不粘连到粘连分别记为1.0～10.0分，综合评分＝圆整度＋硬度＋均匀度＋粘连＋变异系数/2。

由以上数据直观分析表明RA>RD>RB>RC，可见，药物与基质的配比为影响滴丸成型的显著因素（PA＜0.05），基质配比次之，药料温度、冷凝柱长度影响更小。综合正交试验所出结果：人参强心滴丸最佳成型工艺为A1B2C2D3，即：药物与基质的配比为 1∶2，PEG 4000 与 PEG 6000 配比为 1∶1，药料温度为80℃，冷凝柱长度为120 cm。

2.4 验证试验

以最佳成型工艺制备三批滴丸，按以上标准进行综合评分，结果该条件下所制滴丸，质量检查均符合《中国药典》2010年版项下相关规定。说明以上筛选的最佳工艺条件是合理的，可适合于实验室制备和小批量生产。

3 讨论

滴丸成型质量考核项目单从客观指标如丸重变异系数，难以全面反映，故本试验还包括了主观评价滴丸外观质量的指标：圆整度、硬度、均匀度、粘连，其他如滴丸光洁度、色泽两项在打分时也适当予以考虑。

以PEG 4000作基质时滴丸的硬度、圆整度较差，拖尾、粘连较严重，且载药量小。以PEG 6000作基质时滴丸的硬度、圆整度较好，但药物与基质亲合性稍差，滴丸均匀度不好。本实验最终确定PEG 4000∶PEG 6000=1∶1作基质可以提高滴丸成型质量。此外，滴丸基质还可选用特殊的载体制成缓释、控释或者肠溶性固体分散体，进而适应不同的用药需求[4]。

本方中丹参有效成分丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA等丹参酮类化合物及蟾酥中有效成分华蟾酥毒基、脂蟾毒配基均为脂溶性成分，应用固体分散技术，以水溶性载体PEG类作基质，能够大大地提高难溶药物的生物利用度，增强药物的稳定性等，具有其他剂型所不具备的优点。

由于滴丸的载药量小，患者服药量相对加大，为了改善这种情况，减少基质，降低成本，在药材提取过程中对提取物进行纯化是合理且必要的，为此笔者已做了大量工作。当然在药物和基质的配比上也可以更加细化，尽量提高滴丸的载药量。如本实验中选用药物∶基质为1∶2，可继续增加为1.00∶1.75，1.0∶1.5，1.00∶1.25 在此区间进行更优化的筛选。 这有待更进一步的研究。

[1]任志会，苏会霞，柏艳柳，等.丹参脂溶性及水溶性成分集成提取工艺研究[J].中国中医药信息杂志，2009，16（3）：54-56.

[2]张崇禧，郑友兰，张春红，等.不同方法提取人参总皂苷工艺的优化研究[J].人参研究，2003，1（4）：5-8.

[3]李春花，王丽萍，高艳芝，等.连贞滴丸的成型工艺研究[J].中国医院药学杂志，2008，28（8）：631-633.

[4]张兆旺.中药药剂学[M].2版.北京：中国中医药出版社，2007：332，425.