周剂量奥沙利铂联合替吉奥一线治疗老年晚期胃癌的临床观察

姜 勇，崔 林，吴兴军，刘兴祥，周向荣，刘建军，何学军，李 阳

(姜堰市人民医院肿瘤科，江苏姜堰225500)

胃癌是世界上最常见的消化系统恶性肿瘤，由于我国未像日本、韩国在40岁以上人群中实施胃镜普查，故胃癌早期诊断率很低，多数患者确诊时已是晚期，失去了手术根治的机会，即使能够手术治疗，术后复发率也很高。胃癌是对化疗相对敏感的消化系统肿瘤，化疗是其主要的治疗手段，但迄今仍缺乏公认的、规范的“金标准”治疗方案［1］。作者采用以周剂量奥沙利铂(L-OHP)联合替吉奥(S-1)作为一线方案治疗60岁以上老年晚期胃癌患者24例，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月至2010年9月我院收治的24例初治老年晚期胃癌患者，其中男性14例，女性10例;年龄60～75岁，中位年龄65岁。全部患者均经病理组织学检查确诊，其中管状乳头状腺癌和中分化腺癌各3例，低分化腺癌8例，黏液腺癌和印戒细胞癌各5例。患者入组时均具有客观病灶作为观察和评价的指标。转移部位:全组转移部位共33例处，其中肝脏11例，胃周淋巴结13例，腹腔4例，肺脏3例，骨2例，有7例同时有2个部位以上的病灶。

1.2 治疗方案 全组患者均接受化疗:L-OHP(商品名:艾恒)65 mg·m－2，静滴 2 h，d1，8;S-1(商品名:维康达)40 mg·m－2，每天口服 2 次，d1～14;21 d 为1 个周期，连续用药2周期以上进行评价。化疗前常规应用5－羟色胺3受体拮抗剂格拉司琼3 mg，静滴，d1，8，预防呕吐。治疗期间如发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，立即给予重组人粒细胞集落刺激因子，每天2～5 μg·kg－1，皮下注射，至白细胞升至10×109·L－1以上。

1.3 评价标准 客观疗效按照RECIST 1.0标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。以CR+PR计算有效率 ，以CR+PD+SD计算疾病控制率，2周期后评价疗效。对于CR或PR者，4周后进行疗效复核确认。毒副反应按 NCI CTC3.0版毒副反应分级标准分为0～Ⅳ度，每周期评价毒副反应。

2 结果

2.1 疗效及其他因素 全组每例患者均完成2～6个周期的化疗，共86个周期，平均3.58个周期，均可评价疗效。其中CR 0例，PR 10例，SD 6例，PD 8例，有效率为41.67%，疾病控制率为66.67%。

2.2 疾病进展时间，缓解期 疾病进展时间3～17个月，中位疾病进展时间5个月。缓解期4～13个月，中位缓解期8个月。

2.3 毒副反应 主要为骨髓抑制和消化道反应，无Ⅲ度以上的肝功能损害、手足综合征及神经毒性。本组毒副反应均为可逆性，停药或对症处理后均能消失或好转。全组未见化疗相关性死亡。见表1。

表1 患者毒副反应发生情况 例(%)

3 讨论

晚期胃癌是指局部进展及广泛转移者，如T4、N3、M1，临床上属于不能手术切除、非根治性手术以及根治术后复发转移不能再手术者。这些患者占全部患者的50%～80%，局部复发和多途径转移是影响预后的主要因素。为了改善患者的生活质量和延长生存时间，以化疗为主的非手术综合治疗是主要措施［2］。

5－氟尿嘧啶和顺铂是胃癌化疗的基本药物。胃癌传统化疗方案多以5－氟尿嘧啶和(或)顺铂为基础，添加新药组成2药方案或3药方案，初治的近期有效率在30% ～50%［3－4］。尽管胃癌是对化疗相对敏感的恶性肿瘤，但是化疗造成的毒副反应和疗效往往也是相辅相成的。CF方案(顺铂100 mg·m－2，d1;5－氟尿嘧啶1 000 mg·m－2，d1～5，每4 周1 次)。Ⅲ ～ Ⅳ度的中性粒细胞减少达57%，Ⅲ～Ⅳ度贫血26%，口腔炎27%，因毒副反应延迟治疗或降低剂量的患者为42%和36%，因治疗相关毒副反应终止化疗者为21%，相关性死亡为 4.5%［5］。

本观察根据老年晚期胃癌患者年龄大，体质弱，基础代谢率慢，心、肝、肺、肾脏和骨髓储备功能不佳，往往合并较多的基础疾病等特点，采用了毒副反应相对较小的L-OHP和S-1，来分别替代顺铂和5－氟尿嘧啶［6－9］。同时，作者将 L-OHP的每周期单次常规剂量130 mg·m－2，分割为1 周1 次，2次周剂量65 mg·m－2使用，进一步的减轻了该药的毒副反应。

L-OHP是继顺铂和卡铂之后开发的第3代铂类抗肿瘤药物，作用机制与其他铂类化合物一样，通过形成铂化DNA加合物而抑制DNA的合成，并且抑制DNA的修复，最终导致细胞死亡。但体内、外实验均表明，L-OHP具有与顺铂不同的广谱抗肿瘤活性，与顺铂和卡铂无交叉耐药性，这可能与L-OHP所独有的二氨基环己烷基团避开了顺铂的某些耐药机制(如错配修复缺陷和旁路复制机制)有关。该药和顺铂相比，肾毒性明显减轻，骨髓抑制轻微，停药后多能恢复。剂量限制性毒副反应为神经毒性，主要表现在外周感觉神经。De Vitad等［10］报道61例晚期胃癌患者采用FOLFOX4方案化疗，总有效率38%，中位疾病进展时间为7.1个月，中位生存期为11.2个月。

S-1作为替加氟的一种增效减毒性改良制剂，是第3代的口服氟尿嘧啶类前体药物，包括替加氟和2种生化修饰剂吉美嘧啶及奥替拉西钾，按1∶0.4∶1组成。口服给药后，替加氟在肝脏经细胞色素P450系统作用生成5－氟尿嘧啶，具有优良的口服生物利用度，半衰期长达12 h。吉美嘧啶能够抑制二氢嘧啶脱氢酶，阻止5－氟尿嘧啶不被降解，增强抗肿瘤作用。奥替拉西钾能够特异性抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶，阻止5－氟尿嘧啶的磷酸化，从而保护消化道黏膜，减少消化道毒副反应。在日本，S-1于1999年被批准用来治疗晚期胃癌。进展期胃癌患者经接受标准剂量方案的S-1口服治疗，临床研究显示总有效率44%，中位生存期207 d，1 a生存率达36%［11］。目前就客观有效率而言，S-1的单药疗效优于其他已获准治疗胃癌的药物，而与氟尿嘧啶加顺铂等联合化疗方案疗效相当。为达到5－氟尿嘧啶化疗最佳治疗效果而给予患者深静脉置管，但置管相关性感染及深静脉血栓形成等并发症，又可给患者带来痛苦和经济负担。相比而言，口服使用S-1，不仅给药简单方便，毒副反应小，患者依从性好，同时也避免了感染及血栓形成等并发症的发生，从而能使化疗按期顺利进行。

在本观察中，全部患者的有效率达41.67%，疾病控制率达66.67%，中位疾病进展时间5个月，中位缓解期8个月。

本观察所用化疗方案的毒副反应较轻，主要是骨髓抑制和恶心呕吐，Ⅲ度以上毒副反应少见，未发现Ⅳ度毒副反应，主要的Ⅲ度毒副反应比例也相对很低，包括白细胞减少(16.7%)、贫血(8.3%)、恶心呕吐(4.2%)、口腔黏膜炎(4.2%)。本组腹泻发生率仅为16.7%，且均为Ⅰ～Ⅱ度，除剂量较低外，考虑与本组病例常规预防性应用5－羟色胺类止吐药物有关。LOHP和S-1均有神经毒性，本组发生外周神经毒性(16.7%)，虽均为可逆性，但对老年人应注意监测相关临床症状，及时行相关处理。

本文结果表明，周剂量L-OHP联合S-1一线治疗60岁以上老年晚期胃癌患者疗效肯定，安全性好，属于高效低毒的2药化疗方案，值得推广应用。

［1］Pasini F，Fraccon AP，DE Manzoni G.The role of chemotherapy in metastatic gastric cancer［J］.Anticancer Res，2011，31(10):3543 －3554.

［2］Wagner AD，Grothe W，Haerting J，et al.Chemotherapy in advanced gastric cancer:a systematic review and meta-analysis based on aggregate data［J］.J Clin Oncol，2006，24(18):2903 －2909.

［3］Bittoni A，Maccaroni E，Scartozzi M，et al.Chemotherapy for locally advanced and metastatic gastric cancer:state of the art and future perspectives［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2010，14(4):309－314.

［4］Wagner AD，Unverzagt S，Grothe W，et al.Chemotherapy for advanced gastric cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2010，17(3):CD004064.

［5］Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.Phase Ⅲ study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 Study Group［J］.J Clin Oncol，2006，24(31):4991－4997.

［6］Koizumi W，Akiya T，Sato A，et al.PhaseⅡstudy of S-1 as first-line treatment for elderly patients over 75 years of age with advanced gastric cancer:the Tokyo Cooperative Oncology Group study［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2010，65(6):1093 －1099.

［7］Saif MW，Makrilia N，Zalonis A，et al.Gastric cancer in the elderly:an overview［J］.Eur J Surg Oncol，2010，36(8):709 －717.

［8］Montagnani F，Turrisi G，Marinozzi C，et al.Effectiveness and safety of oxaliplatin compared to cisplatin for advanced，unresectable gastric cancer:a systematic review and meta-analysis［J］.Gastric Cancer，2011，14(1):50 －55.

［9］Al-Batran SE，Hartmann JT，Probst S，et al.Phase Ⅲ trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil，leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin:a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie ［J］.J Clin Oncol，2008，26(9):1435－1442.

［10］De Vita F，Orditura M，Matano E，et al.A phase Ⅱ study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients［J］.Br J Cancer，2005，92(9):1644 －1649.

［11］Koizumi W，Kurihara M，Nakano S，et al.Phase Ⅱ study of S-1，a novel oral derivative of 5-fluorouracil，in advanced gastric cancer.For the S-1 Cooperative Gastric Cancer Study Group ［J］.Oncology，2000，58(3):191 －197.