抗精神病药所致的锥体外系反应及其防治

林 琳，瞿发林

1 抗精神病药所致EPS简介

目前认为，其发生机制可能与抗精神病药阻断黑质-纹状体通路多巴胺D2受体，引起多巴胺系统功能降低和乙酰胆碱系统功能相对增强有关。也有可能与中枢去甲肾上腺素机制或DA/NE功能失衡有关。通常有类帕金森反应、静坐不能、急性肌张力障碍、迟发性运动障碍4种表现形式。

2 引起EPS的常用抗精神病药物

临床上根据各类抗精神病药物的作用强度、镇静作用和EPS的不同，选用时有所侧重。

2.1 经典抗精神病药

2.1.1 吩噻嗪类 此类药物应用最广，根据与吩噻嗪环相联的侧链不同，又分为二甲胺类(如氯丙嗪、三氟丙嗪)、哌嗪类(如奋乃静、氟奋乃静)和哌啶类(如甲硫达嗪、哌普嗪)。哌嗪类的抗精神病作用较强，无明显镇静作用，但EPS明显，其中，氟奋乃静的EPS发生率高达80%;哌啶类的抗精神病作用较弱，镇静作用较明显，EPS相对少见;二甲胺类的作用介于上述两类之间。氯丙嗪的EPS一般发生在给药初期，常见为肌张力增高、不安和震颤，偶见动眼危象和急性活动障碍。通常减量或给予抗震颤麻痹药处理，临床上一般不预防性地并用抗震颤麻痹药。甲硫达嗪为吩噻嗪类的哌啶衍生物，作用与氯丙嗪相似，其抗精神病尤其是治疗幻觉妄想方面不如氯丙嗪，但EPS少见。

2.1.2 硫杂蒽类(噻吨类) 包括氯普噻吨、替沃噻吨和氟哌噻吨。其中，氯普噻吨抗肾上腺素和抗胆碱作用较弱，锥体外系反应较少，而氟哌噻吨在大剂量使用时，其EPS发生率显著增加，而疗效并无相应增高，甚至有导致猝死的报道。

2.1.3 丁酰苯类 包括氟哌啶醇、三氟哌多和氟哌利多等，此类药物的主要不良反应就是 EPS。其中氟哌啶醇的EPS发生率高达80%左右，以急性运动障碍和静坐不能最为常见。氟哌利多具有安定和止吐作用，在麻醉科也广泛应用［1］。氟哌利多可阻滞纹状体中的多巴胺受体，使兴奋性递质乙酰胆碱的效能占相对优势，从而引起EPS，包括肌张力的变化和不自主运动。所以对于氟哌利多所引起的EPS，通常应用具有中枢抗胆碱能药，如安坦、苯甲托品、东莨菪碱等，恢复多巴胺与乙酰胆碱递质之间的平衡。经典抗精神病药EPS比较见表1。

2.2 非经典抗精神病药 包括氯氮平、利培酮和奥氮平等，是目前抗精神病治疗中的研究热点。

2.2.1 氯氮平 给药剂量需个体化，由小剂量开始逐渐调整用量，且每日量应采取分次服用的原则，其主要不良反应为植物神经紊乱，几乎不产生EPS，但也有大剂量服用氯氮平引起EPS的个案报道［2］;Li等［3］报道，长疗程使用氯氮平的少数患者出现迟发性运动障碍，但是症状较轻，甚至不为患者察觉。因此，在使用氯氮平过程中，出现EPS时，也要注意鉴别究竟是氯氮平的不良反应还是疾病本身的表现。对于难治性精神分裂症患者，De Lucena等［4］进行了氯氮平联合非选择性NMDA受体拮抗剂美金刚(Memantine)的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究(12周)，结果显示，联合治疗组患者的阴性和阳性症状均得到改善，而且EPS未见显著性增加。

2.2.2 利培酮 对阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍、猜疑)与阴性症状(如情感淡漠、社会退缩、语言贫乏)均有疗效。常见的不良反应有EPS、焦虑、失眠、高催乳素血症等。Haas等［5］进行了利培酮的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究(6周)，结果表明，利培酮每天1～3 mg和4～6 mg对青春期患者均有很好的疗效，但是大剂量组的EPS发生率较低剂量组高，提示每天1～3 mg的治疗剂量对青春期患者更为理想。SPHERE研究［6］显示，利培酮长效注射剂所致 EPS发生率为1.1%。Hawley等［7］报道，对于稳定期精神分裂症患者，改用长效注射剂型的利培酮25～50 mg，每2周肌注1次，可以显著改善EPS评分。

2.2.3 奥氮平 对精神分裂症的阳性和阴性症状均有效，也可缓解与精神分裂症有关的情感症状。常见的不良反应为体重增加、嗜睡、口干、便秘、头晕等，也可发生EPS，但发生率较低。Hori等［8］的研究显示，奥氮平对药物诱导锥体外系症状评分(Drug-induced extra-pyramidal symptoms scale，DIEPSS)无显著影响。

2.2.4 其他 帕潘立酮(Paliperidone)的1项临床研究［9］显示，其 EPS发生率较低(帕潘立酮50 mg和100 mg剂量组的发生率分别是5%和8%)。Asenapine的研究［10］显示，该药治疗精神分裂症和双向情感障碍的疗效与奥氮平相当，但是EPS发生率高于后者。Grootens等［11］进行的齐拉西酮和奥氮平的1项为期8周的随机、双盲、多中心的头对头研究结果显示，齐拉西酮组患者需要使用双环哌丙醇(Biperidone)来控制EPS的频率更高。1项针对1 728例患者的喹硫平上市后安全性研究［12］显示，其EPS发生率约1%，另一项针对青春期患者的研究［13］显示，该药EPS发生率较利培酮低。非典型抗精神病药EPS比较见表2。

表2 非典型抗精神病药EPS比较

2.3 其他抗精神病药 舒必利属苯甲酰胺类，适用于紧张型精神分裂症及难治性病例，对中脑-边缘系统的D2受体亲和力高，而对纹状体的亲和力较低，其EPS较少见。洛沙平(克塞平)和吗茚酮(吗啉酮)的EPS类似氯丙嗪，均不常用。Blonanserin的初期试验［14］显示，该药对阴性和阳性症状均有效，短期临床试验显示，其在改善阴性症状方面优于氟哌啶醇，而且EPS发生率较后者低。最近，通过美国 FDA批准的新药 Iloperidone［15］的4个短程(4～6周)和3个长程(52周)临床试验均显示，该药是一种有效且安全的药物，其EPS轻微。抗精神病药的疗效和EPS比较见表3。

表3 抗精神病药的疗效和EPS比较

3 抗精神病药所致EPS的防治

3.1 使用EPS不良反应小的药物 非经典抗精神病药尤其是氯氮平、奥氮平、利培酮和喹硫平等的EPS发生率较低，同时，结合其引起高催乳素血症和体重增加等不良反应的程度不同而选择最适当的药物。

3.2 个体化用药 针对患者的个体情况和药物本身的特点选择合适的药物。例如，甲硫达嗪作用缓和，适用于门诊及老年患者。对于青春期患者，氯氮平、喹硫平等抗精神病药引起的EPS和高催乳素血症的不良反应均较低，耐受性良好。

3.3 注意剂量和疗程 利培酮的随机双盲试验提示，1～3 mg/d对青春期患者较为理想，增大剂量并不增加疗效，反而增加EPS的发生率［5］。

3.4 对症治疗 在抗精神病治疗过程中出现EPS时，除了换用EPS发生率低的抗精神病药，还可以联合抗胆碱能药物或者普萘洛尔等对症治疗。苯海索(安坦)通过阻断胆碱能受体而减弱黑质-纹状体通路的乙酰胆碱作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直，对僵直和运动迟缓效果差，不良反应较阿托品轻。苯扎托品(苄托品)的机理类似阿托品，还具有抗组胺和局部麻醉作用，可用于治疗药物引起的类帕金森病症状，外周反应轻。有报道，口服普萘洛尔改善抗精神病药所致静坐不能的临床有效率达92.3%，异丙嗪为86.5%(P ＞0.05)［16］。

需要注意的是，治疗帕金森病的左旋多巴对EPS无效，因为多巴胺受体被这些抗精神病药所占据，不能再与外源性多巴胺结合。对于迟发性运动障碍，可能因多巴胺受体长期受阻断，受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜多巴胺释放增加所致，用抗胆碱能药反而使症状加重，抗多巴胺药使此反应减轻。

3.5 中医药治疗 根据辨证论治和整体观念的原则，中医理论认为EPS当属于“肝风”范畴。又可分为虚证和实证，前者主要是肝肾不足，后者包括肝阳上亢、肝风内动和痰淤阻滞。治疗则以滋补肝肾、镇肝熄风、滋阴降火、养血活络、清热化痰、活血化瘀为大法［17］。

3.5.1 补肝肾药 如首乌、黄芪、熟地黄、枸杞、桑寄生等可调整中枢神经递质(如多巴胺、乙酰胆碱)的含量和受体数量，明显抑制小鼠或大鼠血清及脑组织中过氧化脂质的合成，提高超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化酶的活性;又有研究认为，枸杞含类似阿托品、东莨菪碱等的抗胆碱成分，可对抗胆碱能系统的过度兴奋。在处方中补益药多使用较大剂量，如黄芪多用到60～120 g，而且多同时配伍镇肝息风药以取标本兼治之意。宋晓密等［18］应用加味逍遥散加减治疗3例抗精神病药所致锥体外系症状，取得较好疗效。

3.5.2 镇肝熄风药 大致包括动物药和植物药。前者包括龟板、龙骨、牡蛎、僵蚕、地龙、蜈蚣、全蝎等;后者包括天麻、钩藤等。现代药理学研究认为，常用的配伍药地龙、僵蚕、天麻、钩藤、白芍、甘草等有镇静、催眠、抗惊厥等作用，能明显抑制小鼠自主活动、减少大脑皮层自发电活动;全蝎、白芍药对神经肌肉接头有阻断作用，可松弛肌肉。

3.5.3 清热化痰开窍药与活血化瘀药 清热化痰开窍药包括菖蒲、胆南星、竹茹、川贝母等，活血化瘀药包括丹参、三七、桃仁、红花等;精神分裂症患者多病史很长，且有长期服药史，容易有痰热和淤血夹杂，所以在使用补益药和镇肝息风药时配伍此两大类药用做佐药，也可以随证加减。

另外，中医理论认为，中医药治疗精神分裂症需要从以下3点做起:①守法守方，疗程长;②补肝肾药大多滋腻，长期应用须加陈皮、麦芽、木香等醒脾健胃药;③重视精神调养，这样更符合生物-心理-社会-环境的新医学模式的要求。但是，按照辨证论治的思想，中药处方不能对每个患者都固定不变，这样就给开展大规模的多中心、随机、对照临床试验增加了难度。

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