18F-FDG PET/CT对骨肉瘤新辅助化疗疗效评估的进展

李洪涛 沈赞

上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科，上海 200233

骨肉瘤是青少年原发性恶性骨肿瘤中发病率最高的肿瘤。由于新辅助化疗的治疗进展，使得原本<20%的5年生存率提高到60%～70%［1-2］，而骨肉瘤在新辅助化疗后的原发灶肿瘤组织坏死率(以下简称坏死率)对于患者的预后具有决定性意义，根据Salzer-Kuntschik标准，当坏死率≥90%时预后较好，而坏死率＜90%时，预后相对较差［3-5］。对于那些经标准化疗方案治疗后未达到较好坏死率的患者，需要增加化疗次数以取得较好的反应性。通过病理学检验坏死率是目前验证新辅助化疗疗效的主要手段，因病理评估多为术后回顾性评估，故有其局限性。因此，寻找有效的检测手段或检测指标在手术前预测化疗疗效，并在术前及时调整治疗显得尤为重要。

预测化疗效果的检测方法主要有：分子标志和核医学联合影像检查。在分子标志中，诸如P糖蛋白、热休克蛋白等均显示对化疗疗效有一定预测性，但其临床应用价值尚待进一步研究［6-7］。在核医学和影像检测方面，18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像(18-f1uoro-2-deoxy-D-glucose positron emision tomography-computed tomography，18F-FDG PET/CT)、MRI或两者联合评估显示出了独特价值。

18F-FDG PET/CT结合了代谢现象(PET)和解剖现象(CT)两方面的特征，能同时反应肿瘤病灶的状况，由于18F-FDG能被肿瘤细胞吸收并标示肿瘤细胞对糖代谢的活跃程度，因而可从一定程度上反应肿瘤细胞的状态。基于此原理，18F-FDG PET/CT检测手段已应用于评估多种肿瘤对新辅助化疗的反应性。目前已有多项研究证明了18F-FDG PET/CT能够对骨肉瘤新辅助化疗进行疗效评估。本文根据PET检测的不同参数对这些研究进行综述。

1 肿瘤-本底比值(tumor to normal background activity ratio，TBR)

TBR反映肿瘤组织相对正常对照组织的代谢活性程度，通过计算兴趣区域(region of interest，ROI)与该部位相同的对侧摄取值之比而得到，TBR是衡量肿瘤葡萄糖代谢活性和评估化疗效果的有效指标。

化疗后骨肉瘤患者的TBR较化疗前明显下降，这一点在化疗后坏死率高的患者中更为明显。Schulte等［8］成功地运用TBR的降低预测了骨肉瘤患者化疗后坏死率。根据Salzer-Kuntschik分级，27例患者经过COSS 86b 或COSS 96标准方案化疗后，有17例获得了良好的化疗效果，10例化疗效果不佳。通过比较化疗前及化疗后手术前患者的TBR发现，在化疗疗效好的患者中，TBR2(化疗后TBR)与TBRl(化疗前TBR)之差值下降约8个单位，而在坏死率较低的患者中，TBR2与TBR1之差值下降约3个单位，通过进一步分析，将TBR2与TBR1之比值等于0.6作为判断骨肉瘤坏死率高低的标准，所有化疗效果良好的患者以及10例化疗效果不理想患者中的8例都得到了准确的判断，其阳性预测值(positive predictive value，PPV)为89.5%，阴性预测值(negative predictive value，NPV)为100%。

Franzius等［9］运用类似指标T∶NT(tumor to no tumor)检测了11例骨肉瘤患者化疗前后T∶NT变化发现，在对化疗反应性好的患者中，其T∶NT在化疗后减少了约30%，而这一现象在化疗反应性差的患者中并未发现。因此将这一降低比例作为区分患者对化疗的反应性的临界值，即化疗后T∶NT降低比例>30%的患者化疗反应性较好。此项研究同时还发现，在接受放疗的患者中T∶NT亦能显著降低。

在国内的一项纳入15例骨肉瘤患者的研究中，通过对比化疗前后TBR比值和化疗后反应性发现，TBR2与TBR1比值与化疗反应性具有显著相关性，其中TBR2与TBR1比值<0.46的患者化疗反应性好，而比值>0.49的患者化疗反应性差［10］。

2 标准摄取值(standardized uptake value，SUV)

SUV是FDG PET衡量肿瘤细胞葡萄糖代谢的另一个重要参数，SUV是根据ROI的摄取值与FDG注射量及体重标准化而得到，SUV包括最大标准摄取值(SUVmax)和平均标准摄取值(SUVmean)。通常SUVmax值较SUVmean应用广泛，是鉴别肿瘤良恶性的有效指标，以SUVmax=2.0作为标准有着很好的灵敏性和特异性。

在对骨肉瘤化疗反应性比较中，SUV2(化疗后SUV)通常比SUV1(化疗前SUV)低，且SUV2与坏死率呈负相关，即SUV2越低，坏死率越高(表1)。Huang等［11］通过分析10例骨肉瘤患者化疗前后SUV值发现，平均SUV1为8.2，SUV2平均值为4.4。Choan等［12］对70例骨肉瘤患者分别在化疗前及手术前2周进行了PET扫描，经对比发现化疗后SUV2<2的患者在化疗反应性较好，对于SUV上限，研究发现SUV2>5的患者化疗反应性较差。

Hawkins等［13］在对18例骨肉瘤患者的治疗中发现，平均SUV1为8.2，平均SUV2则为3.3，同时发现SUV2与SUV1之比与化疗后坏死率差异有统计学意义(P<0.05)，在坏死率高的患者中平均SUV2为2.1，坏死率低的患者则为3.3，而SUV2与SUV1之比则相应为0.47和0.59。Hamada等［14］对11例骨肉瘤患者化疗后SUV2进行比较后发现，在化疗后坏死率高的患者中，SUV2显著低于坏死率低的患者(1.93±0.50 vs 5.86±2.55)，因而该作者将SUV2=2.5作为临界值来预测坏死率，其PPV与NPV均为100%。同时他们还发现在坏死率高的患者中，SUV2与SUV1之比显著高于坏死率低的患者(0.74±0.11 vs 0.26±0.39)，故将SUV2与SUV1之比等于0.5作为临界值的PPV与NPV分别为80%和100%。

alue Ref.e v[10][8]][13][9[11][14][12]2.0-6.4tandardized uptak e0.33 3.0-12.5.9 1.8-12.8 1.7-9.6 3.9-11 3.19-9.85 Rang : SUV Median 5.0 Post 7.93.17.44 er Mean No respond 2.24-2 4.53 4.57 3.18 5.86 4.4-8.9 3.26-2-18.24 3.0-12.5 2.3-13.4 Range2.2 1.4-12.6 5.65 or to normal background activity ratio; S um: T Pre Median 9.64 6.654.34.78.15BR 90%; T Mean 6.696.9 10.01sis＜e 6.37 ith necro 11 Rang 0.32-17.5.9 0.9-1.1-2.3 1.1-2.7 1.6-3.2 2.2-3.2 1.14-2.32 1.5-16.6 stPo Median 2.271.52.02.12.74.5 90%/number of patients w 1.92.012.11.93sis ≥onder Mean ith necro e Resp Rang 3.89-33.2 13.62.24 2.3-20.6otherapy.4.7-2.2-13.8 9.3-13.6 5.46-1 2.4-47.5 b er of patients wost: P ost-chem Pre Median4.3105.55 4.25 11.45 8.0um: N/N RNT4.4 Mean th erapy; P 7.45 5.06 7.89 bers of patients that includ ed; Rre: P re-chem oor; P TPE TB T∶TB RVVVVV SU SU SU SU SU o r to no tumum: T 17/10 33/37um NR/N 9/28/7 5/13 2/85/6 N: NNTT∶TC/TEP GDF-F81比y b对de数n n参acs项a各mo后cr前aso疗et化s o者ht患i w瘤 st肉ne骨ita对Tp C/ ni s TEre P te GD m a F-ra F p e 8 1ht 1 fo n表osirapmoC 1 .baT

上述研究中，SUV2与SUV1之比显示出了与坏死率的相关性及一定的预测价值，但与上述研究结论不同，Gaston等［15］研究发现，虽然将SUV2=2.5作为临界值显示出与坏死率的显著相关性(P<0.05)，但SUV2与SUV1之比与坏死率的相关性差异无统计学意义(P=0.07)。同样，Ye等[10]也没有发现SUV2与SUV1的比值对坏死率的预测价值。Hawkins等［13］也将SUV2<2及SUV2与SUV1之比<0.5作为预测化疗疗效的预测因子，但效果并不理想。另外Huang等［11］通过对比PET摄取值计算平均坏死率为22%，这与组织学平均坏死率54.5%相比有一定差距。这些研究说明，SUV在检测肿瘤活性方面仍存在一定局限性，因此需要进一步探索其他参数与之联合或相互补充，完善评估系统。

3 其他参数

3.1 肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume，MTV)和注射剂量比(percentage of injection dose，%ID)

由于Gaston等［15］研究发现SUV值在化疗前后的改变对于预测坏死率无显著相关性，提出可以通过MTV参数来进行补充，MTV是通过对ROI的三维像素计算而来，MTV在化疗后下降超过50%，即MTV2(化疗后MTV)与MTV1(化疗前MTV)之比<0.5则被视为反应良好，故将MTV2与MTV1之比<0.5作为判断坏死率的临界值(P<0.05)，其PPV和NPV分别为100%和67%，然而MTV2与MTV1之比并非越低越好，当MTV2与MTV1之比<0.1时，则与坏死率的相关性差异无统计学意义(P=0.48)。Gaston等［15］同时引入了另外一个观察指标：%ID，这个指标是指在肿瘤内聚集的18F-FDG占总注射量的百分比，作者通过对比该参数前后比值发现，%ID2(化疗后%ID)与%ID1(化疗前%ID)之比<0.3(%ID化疗后下降70%)与坏死率显著相关，其PPV和NPV分别为90%和78%。

3.2 肿瘤代谢体积变化比(metabolic volume change ratio，MVCR)

Choan等［12］对70例骨肉瘤患者分别在化疗前及手术前2周进行了PET扫描，经对比发现，化疗后SUV2<2的患者化疗反应性较好，而SUV2>5的患者化疗反应性较差，对于那些2＜SUV2＜5的患者，该作者提出可以通过联合MRI检查计算出MVCR值来确定，即MVCR<0.65提示化疗反应性好，这一预测模型的PPV和NPV分别为97%和95%。

MVCR计算公式[12]：

SUV change ratio (SCR)=SUV2/SUV1；

Volume change ratio (VCR)=TVafterchemotherapy/TVbeforechemotherapy；

Metabolic volume change ratio (MVCR)=SCR×VCR。

4 总结

综上所述，在评价骨肉瘤新辅助化疗疗效方面，18F-FDG PET/CT是一项无创、安全的可选手段，相比检测分子标志物更加直观、可靠。在已知的18F-FDG PET/CT评估系统中，TBR2、SUV2的下降、TBR2与TBR1之比及SUV2与SUV1之比值与坏死率呈正相关，但其对坏死率的预测价值仍存在一定争议(表2)。

表2 18F-FDG PET/CT对骨肉瘤患者化疗前后各项参数预测值对比Tab.2 Comparison of the predictive value of 18F-FDG PET/CT parameters in patients with osteosarcoma

目前大多数研究者均发现，化疗后SUV2<2(或2.5)及SUV2与SUV1之比<0.5的患者提示化疗反应性较好，而对于处于灰区(2＜SUV2＜5)的患者可利用FDG PET的其他参数进行综合预测，MTV、MVCR及%ID似乎增强了18F-FDG的预测价值。然而，由于技术限制上述研究仍有不足之处：①TBR和SUV均为半定量指标，在衡量病灶代谢活性方面的定性分析上存有局限性［16］，有待于新的分析方法或新的显像剂来弥补这一缺陷；②需要指出的是，这些研究中大部分由于样本量较小，故其统计学可信度尚待验证，因而未来需要大样本的对照研究进一步评估这一检测方法的有效性。

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