乳腺癌的新辅助化疗

陈盛 陈灿铭

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科，复旦大学上海医学院肿瘤血系，上海 200032

新辅助化疗是指对非转移性肿瘤在应用局部治疗前进行的全身性的、系统性的细胞毒性药物治疗，目前已成为乳腺癌治疗标准中的重要组成部分。由于各种文献报道中对新辅助化疗的描述的角度不同，这种肿瘤治疗的方式又曾分别被称为术前化疗、首次化疗和诱导化疗。在乳腺癌中，其主要目的在于：①对不适用手术的局部晚期乳腺癌患者降低分期，使手术成为可能；②对部分可手术的早期乳腺癌患者提高保乳手术的可能性和成功率；③获得早期的肿瘤生物学特性及对化疗药物的敏感性资料。

乳腺癌新辅助化疗的最重要的理论依据来源于以下两个生物学假说：①Fisher等［1］通过大量的动物模型研究发现，乳腺癌肿瘤原发病灶切除24 h之后，远处转移灶的肿瘤细胞增殖指数和外周血循环中的生长因子浓度出现升高，并可持续7～10 d，这种现象提示肿瘤原发病灶切除后，转移病灶中大量周期外的G0期肿瘤细胞进入增殖期，转移肿瘤可很快出现快速增长。而手术前的细胞毒性药物的化疗则可有效抑制残存肿瘤细胞的生长。②肿瘤耐药细胞的数量随肿瘤细胞总体数量的增多而不断增多。这两种假说是相互统一的。后者认为肿瘤转移病灶的增大的同时还包含有耐药细胞数的增多，耐药细胞数的增加不仅源于其自身固有的增殖性，还源于非耐药细胞株的不断突变。而Fisher等［1］的术后残余灶加速生长的假说则支持非手术切除范围中的残余肿瘤细胞在原发病灶切除后加速生长，导致其中耐药细胞的进一步增多，并最终成为肿瘤复发和转移的原因之一。因此，乳腺癌新辅助化疗不仅希望达到缩小乳腺癌原发病灶，提高局部治疗的疗效的目的，而且还希望通过适当的术前化疗，杀灭亚临床微小转移病灶并防止耐药细胞株的产生，从而有效提高乳腺癌患者的长期生存率。

1 新辅助化疗的适应证

1.1 局部晚期乳腺癌

自上世纪70年代新辅助化疗出现以来，其应用于局部晚期乳腺癌的临床价值已得到公认。对于这类患者，新辅助化疗的作用在于使不能手术的患者获得手术机会，以及改善晚期乳腺癌患者的预后［2］。研究显示，新辅助化疗后获得病理完全缓解(pathological complete response，pCR)的患者无病生存期(disease free survival，DFS)及总生存期(overall survival，OS)均显著延长［3-5］。可是至今为止，尚无大样本随机化临床试验证明新辅助化疗是否能提高未获得病理完全缓解(non- pathological complete response，non-pCR)局部晚期乳腺癌患者的长期生存率。

对于炎性乳癌，在新辅助化疗后接受手术及术后放疗的患者中，5年DFS及OS分别为22%～48%、30%～70%。约30%患者可无瘤生存期可达20年以上［6］。因此多数学者认为，新辅助化疗对于炎性乳癌也是合理的治疗选择。

1.2 可手术早期乳腺癌

作为最初设计的目的之一，新辅助化疗使一部分最初不能接受保乳治疗患者的保乳需求得到了满足。据国外文献报道，术前化疗后接受了保乳手术的患者比例达到了67.8%，显著高于未行新辅助化疗患者(59.8%，P=0.002)［7-9］。值得注意的是，尽管大量患者通过新辅助化疗达到了保乳手术的要求，其复发率与生存率仍比化疗前即符合保乳手术指证的患者高［10］。从根本上说，这部分患者的预后仍与原分期相关，多数专家倾向于其术后的治疗原则应遵循新辅前分期状态进行。因此对于肿块较大的高危患者，应谨慎考虑保乳的选择。

某些学者认为，新辅助化疗的适应证应扩展到所有可应用辅助化疗的早期乳腺癌患者。但目前来看，这一看法是值得商榷的。据文献报道，对于主要为临床Ⅰ期和Ⅱ期的乳腺癌患者而言，新辅助化疗除了在保留乳房手术比例方面具有优势外，新辅助化疗组和辅助化疗组患者之间在总体生存率、无瘤生存率和局部复率方面差异无统计学意义(P>0.05)［1，11-12］，其原因可能是对新辅助化疗药物敏感者也能够在相应的辅助化疗中受益。

1.3 隐匿性乳腺癌

目前多数学者认为，新辅助化疗可应用于以区域淋巴结转移为临床表现的隐匿性乳腺癌。具体临床试验资料还非常有限。

2 新辅助化疗的模式

2.1 方案的联合和序贯

从新辅助化疗的开始应用至今，有各种各样的化疗方案被相继应用于乳腺癌的治疗。为了提高新辅助化疗后肿瘤的缓解效果，新辅助化疗的方案多采用联合化疗的方案。在近20多年中，世界各地包括欧洲和美国的许多癌症研究中心进行了大量的乳腺癌新辅助化疗的研究，几乎所有的乳腺癌辅助化疗方案都曾被应用于乳腺癌的新辅助化疗研究。各种联合或单药的乳腺癌新辅助化疗方案的总体有效率可达到47%～88%。最早的新辅助化疗方案主要是包含蒽环类药物的联合化疗方案，如NSABP B-18试验中采用术前4个疗程的AC方案，EORTC 10902临床试验中术前采用4个疗程的FEC方案等，进入20世纪90年代后，随着肿瘤新药的开发应用，紫杉类药物、长春瑞滨、卡培他滨等药物也相继作为联合化疗方案药物进入乳腺癌新辅助化疗的临床试验。初步的临床试验结果显示，多药联合或序贯的新辅助化疗方案应用相比单药能取得更高的临床缓解率。

目前，紫杉类药物在乳腺癌新辅助化疗中是常用的药物。NSABP B27临床试验通过随机化分组，研究术前AC方案化疗4个疗程后，再行术前4个疗程或术后4个疗程多西他赛化疗［13-14］。相比较于单纯于术前行4个疗程AC方案化疗，是否能有效提高无瘤生存率和总体生存率。结果显示，AC方案新辅助化疗后，再加用多西他赛术前化疗(而不是术后)能提高临床缓解率、病理缓解率和腋淋巴结的阴性率，但不能提高保留乳房手术率。对于在新辅助化疗方案中序贯还是密集使用紫杉类，还存在着一定的争议。对于TAC或AC-T的新辅助化疗方案目前均有报道。GEPAR-DUO临床试验从1999年6月—2001年9月共入组913例可手术的乳腺癌患者(T2-3、N0-2、M0)［15］。随机分为2组，ADOC组患者455例接受AD(多柔吡星50 mg/m2，多西他赛75 mg/m2)方案，每2周1次，4个疗程。然后采用多西他赛(100 mg/m2)序贯治疗，3周1次，共4个疗程。AC-DOC组患者458例接受AC(多柔吡星60 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2)3周方案，共4个疗程；同样采用多西他赛(100 mg/m2)序贯治疗，3周1次，共4个疗程。最终结果证实，序贯化疗组无论在pCR率、临床缓解率和保乳率均高于密集治疗组。

2.2 疗程与给药间隔

对于新辅助化疗的最适宜的疗程问题上，目前尚无一致意见。多数研究提示，4个疗程以下的新辅助化疗的pCR率明显较低。然而，过多的疗程不仅无法获得更好的疗效，也势必导致更多的不良反应和手术时机的拖延，尤其是后者可能是多数患者难以接受的。根据国际上大多数临床试验经验，通常4～6个疗程的新辅助化疗是比较适宜的；对于序贯的新辅助化疗方案，甚至可以延长至8疗程以上。从促使肿瘤达到完全缓解这一目的出发，在不导致严重化疗不良反应的前提下，对新辅助化疗有效的患者延长化疗疗程，有可能提高这些患者的长期生存率。这其中的关键在于对“有效”患者的及时评估。

在给药间隔方面，传统的新辅助化疗方案以3周1次为主。但越来越多的临床试验倾向于支持密集治疗的优势。AGO临床试验从1998年1月—2002年5月入组668例乳腺癌患者(肿块≥3 cm或者炎性乳癌)［16］。患者随机分配到剂量密度组和标准治疗组，剂量密度组患者序贯两周1次共2个疗程的表柔比星(150 mg/m2)和紫杉醇(250 mg/m2)，标准治疗组接受3周1次共4个疗程的表柔比星(90 mg/m2)和紫杉醇(175 mg/m2)。最终剂量密度组(n=242)比标准治疗组有更高的pCR率(18% vs 10%，P=0.030)，患者取得保乳机会更多(66% vs 55%，P=0.016)。非炎性乳癌患者接受剂量密度治疗的DFS和OS均更长(P=0.005，P=0.013)。剂量密度治疗会带来更多的非血液学毒性、贫血、血小板减少，但中性粒细胞和感染发生率相似。

2.3 疗效指导的新辅助化疗模式

目前的乳腺癌新辅助化疗模式越来越重视早期疗效的评估对于化疗方案的指导作用。其中最为经典的是1项来自德国88个中心的Ⅲ期临床试验GEPARTRIO研究［17-18］。该试验共入组2 090例局部进展期乳腺癌患者。首先进行2个周期TAC(紫杉醇、多柔比星、环磷酰胺)新辅助化疗后，采用B超评价疗效。以肿瘤缩小50%作为评价是否有效的标准，缩小50%以上者，继续给予4或6个周期TAC直列。不足50%者，改用4个周期NX(诺维本、希罗达)方案或继续原方案。研究的主要目的为比较有效者与无效者的缓解率，次要目的为比较传统的新辅助化疗策略与疗效指导治疗方案的DFS和OS。结果显示，早期评估有效者的最终pCR率显著高于无效者。但在早期评估有效的患者中，比较TAC方案6个周期(常规治疗组)和8个周期(疗效指导的治疗组)，尽管两者pCR差异无统计学意义(P>0.05)，TAC×8方案的患者DFS显著延长 (HR=0.79，P=0.026)，OS有获益趋势(HR=0.76，P=0.061)；同样，对于早期评估无效的患者，比较继续TAC(常规治疗组)还是换成NX(疗效指导的治疗组)，pCR差异也无统计学意义(P>0.05)，但在NX治疗组中患者DFS也显著延长(HR=0.6，P=0.001)，OS差异无统计学意义(P>0.05)。另外，较之TAC组，NX组患者的化疗不良反应较少。该试验提示：①在新辅助治疗中，早期评估疗效可以指导后续的治疗，患者能够从有针对性的换药方案中获益；②开放性的新辅助方案制定有赖于临床工作者在患者新辅助治疗期间的密切评估和关注；③pCR并不是评价疗效的唯一标准，不必一味追求pCR。

3 新辅助化疗的个体化

在循证医学模式不断巩固的今天，个体化治疗是对肿瘤专科医生提出的又一新的要求。新辅助化疗作为个体化治疗的第一步，既是其中重要的组成部分，也是后续治疗的基础。尤其是从化疗前、化疗后的乳腺癌标本能够获得早期的肿瘤生物学特性及对化疗药物的敏感性资料，对于化疗疗效预测以及患者预后评估具有不可或缺的作用。

3.1 疗效的预测

事实上，对分级较好、淋巴结阴性、ER阳性、PR阳性等低危患者而言，术后化疗并非必要，而术前化疗更应被视为治疗的过度。同时，对于化疗不敏感的患者，存在着化疗后肿瘤进展，贻误手术时机等潜在风险。据文献报道，约10%～35%的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感，甚至5%的患者在新辅助化疗中可能出现肿瘤进展［19］。对于这些患者而言，新辅助化疗未能增加疗效，反而带来化疗不良反应和其他局部治疗的延迟。因此，如何选择敏感患者就成为了非常值得关注的问题，而解决这一问题最直接的方法是通过对疗效的预测(以pCR%的预测为主)，来判断患者是否适合新辅助化疗。

近年来，关于新辅助化疗疗效预测指标的研究层出不穷。有文献报道，肿瘤大小、年龄和组织学分级对乳腺癌新辅助化疗疗效有预测价值，在浸润性小叶癌与浸润性导管癌的比较中，pCR率也呈现出了显著的差别(3%vs 20%，P<0.009)［20］。乳腺癌分子亚型［Luminal-A、Luminal-B、HER-2(+)、TN等］是目前研究最多，结论最最充分的预测指标。在通过免疫组化法分型的乳腺癌亚型中，激素受体阴性是肿瘤对化疗敏感性最强的预测指标［21-22］。另外，新辅化疗前Ki-67指数高的患者获得pCR概率明显高于化疗前Ki-67低的患者［23］。对于HER-2阳性患者，对蒽环类化疗方案具有相对较高的敏感性(尤其是对于Topo IIα阳性患者)，而更为重要的是，其对于含靶向药物的新辅助化疗方案具有显著的预测意义。目前多数研究指出，联合曲妥珠单抗的新辅助化疗方案相比传统新辅助化疗方案显著提高了HER-2阳性乳腺癌患者pCR率；含多种靶向药物的新辅助化疗方案也优于含单个靶向药物的新辅助化疗方案(表1)［24-28］。

目前尚无公认的单一指标可以有效预测乳腺癌新辅助化疗的疗效，因此联合多种潜在的预测因子对乳腺癌新辅助化疗的疗效进行预测将可能有效提高预测的准确性。有研究通过数学模型分析和统计学分析，在较大样本的新辅助化疗临床研究中综合分析多种乳腺癌临床和病理指标与新辅助化疗的pCR和长期预后的关系，建立乳腺癌新辅助化疗pCR疗效预测的“列线图”模型，从而可以在新辅助化疗前根据患者临床分期、雌激素受体状态、组织学分级、年龄和新辅助化疗疗程等因素对pCR的可能性进行预测［29］。研究显示该“列线图”模型能较准确的预测乳腺癌新辅助化疗后pCR的可能性，如果在提高样本数的基础上结合更多的生物学预测因子进行类似的乳腺癌新辅助化疗pCR预测的“列线图”模型设计，将有可能更准确的在治疗前对乳腺癌新辅助化疗的疗效进行预测。

表1 部分含靶向药物的新辅助化疗临床研究的pCR率

3.2 预后的判断

pCR作为新辅助化疗疗效以及生存的预测指标目前已得到公认。然而目前经过新辅助化疗达到pCR而改善生存的乳腺癌患者往往不到20%。对于多数肿瘤有残留的患者，预后存在着很大的差别。目前还缺乏能够理想评估non-pCR患者复发转移风险，从而指导术后个体化辅助治疗的模型。在预后因素的研究中，大多数研究者着眼于手术标本的病理学检测。其中，残留肿瘤淋巴结状态是新辅助化疗后乳腺癌患者预后最经典、最重要的评估指标。许多文献报道，随着残留转移淋巴结的增多，患者预后也逐渐变差［30-31］。Ki-67也是近年来涌现的较为重要的预后因子之一。在许多文献的多因素分析中，新辅助化疗后残余肿瘤Ki-67是唯一独立的影响OS、RFS的因素［32-33］。Guarneri等［23］报道，新辅助化疗后残余肿瘤的Ki-67低水平与高水平患者相比，其5年DFS%、5年OS%显著提高(DFS：77.2% vs 50.2%，P<0.0001；OS：87.8%vs 73.1%，P=0.078)。Colleoni等［34］分析了920例蒽环类或紫杉类新辅助化疗方案后non-PCR患者资料，结合淋巴结状态、Ki-67、内分泌受体、脉管癌栓等，建立了5年DFS预测模型和评分系统，对于新辅助化疗后non-pCR患者具有较好的预后评估价值，为类似模型的建立提供了范例［34］。

在乳腺癌治疗逐渐完善的今天，新辅助化疗也强调规范化，个体化的应用。尽管新辅助化疗已成为乳腺癌标准的治疗之一，但就目前的状况而言，争议和分歧还远远多于已达成的共识，仍有待于进一步的研究和摸索。将来在乳腺癌新辅助化疗方面的研究将着重于如何提高新辅助化疗在乳腺癌治疗中的疗效，尤其是新辅助化疗疗效预测因子的研究和新的抗癌药物在提高新辅助化疗疗效方面的进一步研究。

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