109例脑恶性胶质瘤患者术后联合放射治疗的临床疗效分析

刘 梁 戈 伟 罗顺祥 唐 甜 丁万军

武汉大学人民医院肿瘤Ⅱ科，湖北武汉 430060

脑胶质瘤源自神经上皮，在颅内所有恶性肿瘤中发病率最高，约占40.5%。该肿瘤细胞分化不良，在脑神经组织内呈现浸润性生长，与脑组织分界模糊不清，易导致术后局部复发，因此术后施行放射治疗、药物化疗尤为重要。现对我院2009年1月～2011年1月肿瘤病区收治的109例恶性胶质细胞瘤术后放疗患者的临床资料进行回顾，一并复习相关文献，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年1月～2011年1月我院肿瘤中心收治的109例脑胶质细胞瘤患者，年龄15～67岁，中位年龄37岁。所有患者开颅后进行肿瘤切除，其中全切者61例，未能完全切除者48例；切除的肿瘤平均直径为2.5cm。术后病检报告示星形细胞瘤48例（Ⅰ级4例，Ⅱ级18例，Ⅲ级20例，Ⅳ级6例）、髓母细胞瘤10例、多形胶母细胞瘤21例、室管膜瘤20例、少枝胶母细胞瘤10例。患者术后至放化疗的平均时间为3周，治疗开始前功能状态（KPS）评分≥60。见表1。

1.2 放射治疗

所有患者均于颅内肿瘤切除后3～5周开始联合以三维适形放射治疗为主的综合治疗，术后治疗平均开始时间为3周。首先患者采取仰卧位，热塑面罩固定头部，从头顶至上颈部行定位CT扫描，层厚3 mm，然后将CT扫描图像传输到Eclipse 8.6 治疗计划系统（美国Varian公司）。参照术前术后MRI等影像学表现，由医生在工作站上勾画靶区及危险器官（OAR）。国际辐射单位和测定委员会（ICRU）50 号报告对靶区定义如下：肿瘤靶体积（GTV）是指临床检查和影像学资料显示的临床肿瘤灶；临床靶体积（CTV）是指在GTV基础上扩大一定区域，包括GTV周边的亚临床病灶以及预计可能出现亚临床播散的区域；计划靶体积（PTV）是指在CTV基础上再扩大一定范围，以适应放射治疗过程中各种系统误差和随机误差。先勾画GTV，主要是术后残留的病灶，参考GTV以及术前影像学图像，从手术切缘或水肿边缘区外放2～3 cm勾画CTV。PTV是在CTV基础上外放0.5cm，90%等剂量线包括PTV，为了避免重要器官的损伤，对PTV的勾画要做适当调整。分割剂量为 GTV 1.8～2.0 Gy/F，每周 5d，总剂量（DT）54～60 Gy/30 F。所有患者在及时的处理后能较好的耐受放射治疗反应，完成规定治疗计划。

表1 109例脑胶质瘤患者术后一般情况[n（%）]

1.3 术后辅助化疗

61例患者采用放疗联合替莫唑胺（TMZ）胶囊治疗，即于放疗开始时便予 TMZ 化疗[150 mg/（m2·d），d1～5]，放疗 第4周时给予 TMZ 第 2 周期化疗[200 mg/（m2 ·d），d1～5]，计划放疗结束后间隔28 d，再继续给予4～6周期常规TMZ治疗[150 mg/（m2·d），d1～5，28 d 为 1 个治疗周期]，化疗中位周期数为5个周期。针对恶性多形性胶质母细胞瘤手术达到组织病理诊断后，术后联合放化疗的患者，选择方案PCV化疗（环己亚硝脲 110 mg/m2，d1，口服；长春新碱 1.4 mg/m2，d8、d29，静滴；甲基苄肼 60 mg/m2，d8～21，口服）来对肿瘤生长进行控制。见表2。

表2 患者术后不同综合治疗方式的选择[n（%）]

1.4 疗效及安全性评价

笔者按照实体瘤的疗效评价标准[1]（RECIST）评价近期客观疗效，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、病变进展（PD）、客观有效率（RR）、疾病控制率（DCR），RR=（CR+PR）/总例数×100%，DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100%。于治疗后2个月观察肿瘤病灶变化情况，评价1～3年内肿瘤复发情况，同时观察患者中位无疾病进展时间（TTP）。用KPS评分法[2]评估患者的生活质量（QOL）。毒副反应按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性标准[3]分为0～Ⅳ度，同时密切观察患者晚期的放疗副反应。

1.5 随访观察

所有病例随访频率为1次/月，按照治疗时间不同，分别随访12～36个月，末次随访截至2012年1月。患者均于治疗前行头颅增强MRI扫描，患者完成相应治疗计划后每月返院复查，根据影像学改变和患者神经系统检查结果，进行临床疗效评价，同时评价放射治疗后毒性反应和患者耐受情况。

1.6 统计学方法

采用统计软件SPSS 16.0对实验数据进行分析，计数资料以率表示，采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者术后不同治疗方式与治疗效果评价

所有患者均完成放射计划治疗，出院1个月后复查MRI，结合神经功能检查情况分析，其中CR 75例，PR 14例，SD 13例，PD 7例，RR 为81.6%，DCR 为 93.6%。见表3。另外根据随访结果，可观察到的50 位患者TTP为14个月，有34 位患者因恶性肿瘤晚期，病灶多数不限于一个脑叶，深入破坏脑组织，肿瘤累及双侧延髓、脑干，最终因呼吸循环衰竭，疾病进展而死亡，其余25例患者仍在TTP和生存时间的观察中。计算目前能观察到的75例患者1、2、3年生存率分别为68.8%、40.9%、30.2%。

2.2 患者术后综合治疗不良反应结果

肿瘤患者的生存质量主要包括KPS评分、体质量、主要症状、疼痛等几个方面。在本次研究中，患者生活质量明显提高，其中有47例生活质量改善，28例生活质量稳定，生活可基本自理。QOL改善稳定率达到68.8%。使用毒性药物的患者，主要不良反应主要有血小板减少、中性粒细胞下降和轻度肝功能损害等。多数患者均能较好耐受，未出现严重不良反应。

表3 患者术后不同治疗方式与治疗效果评价[n（%）]

脑水肿是常规放疗的最常见不良反应，严重脑水肿可引发脑疝而死亡。治疗前14例患者有颅内高压表现，给予甘露醇降低颅内压，甲钴胺改善放化疗引起的造血功能损害及神经伤害，给予神经生长因子、神经肽等营养神经药物促神经的生长修复，患者头痛、恶心呕吐均有不同程度减轻，精神状态有明显改善。另有34例患者治疗后复查MRI检查证实为放疗导致的晚期放射性脑损伤，发生率为31.2%。见表4。

表4 患者术后综合治疗的不良反应[n（%）]

3 讨论

世界卫生组织有报告显示恶性胶质瘤是青年肿瘤患者的第2 位死亡原因，也是中枢神经系统预后最差的肿瘤之一。脑胶质瘤多缓慢发病，临床症状一般首先表现为头痛、复视等颅内压增高症状；也可表现出神经功能缺失等脑组织受侵犯的症候。由于脑胶质瘤无包膜以及具有浸润性生长的生物学特性，所以与正常周边组织无明确边界，肿瘤切除术能帮助我们明确病理诊断，缓解颅内高压症状，但是术后原发部位仍有肿瘤残存，因此手术治疗后多数需要配合放疗或药物治疗等综合疗法。

随着医学放疗设备的日新月异，放疗早已成为胶质瘤术后必需的治疗选择。各种类型的胶质瘤对射线的敏感性依次为髓母细胞瘤、少枝胶质瘤、室管膜瘤等。三维适形放疗由于放射线的分布形状可以与靶区形状一致，放射剂量集中在病变靶区内，而控制周围正常组织的受量，有效地降低了放射治疗的合并症[4]。另外，鉴于肿瘤多在原肿瘤部位边缘2 cm范围内复发，放射治疗照射野也与这一范围吻合。放射计划应主要参照术前的MRI影像资料，实施个体化的治疗计划。笔者发现远距离照射的射线剂量在一定范围内与疗效有相关性。恶性的胶质瘤的病人接受60 Gy剂量与50 Gy剂量比较，其TTP要长2个月以上。

胶质瘤术后联合放疗，不仅可有效延长单纯手术患者的TTP，并能显著提升患者的自主活动能力。然而胶质瘤放疗出现放射性脑损伤也是不可避免的，其通常的不良转归表现为残留的肿瘤组织复发转移或者是由放疗照射引起的放射性脑水肿，甚至脑功能退化。在监测放疗副反应时，临床上常采用磁共振波谱法对放射性脑损伤与胶质瘤复发引起的并发症进行鉴别，并在放疗期间及时给予脱水药物以缓解放射性水肿反应[5]。

本研究发现术后放疗后辅助化疗也是一种有效的综合治疗方式，Mineo等[6]研究结果显示，恶性胶质瘤未手术组采用的三维适形放疗结合化疗的效果优于肿瘤的部分切除加放疗，而本研究中大部分患者采用手术切除，术后放化疗，也收到较好的治疗效果（P<0.05）。考虑可能与肿瘤分级不同有关，因此建议在1～2 级的胶质瘤瘤患者，及早行完全肿瘤切除术，后采用三维适形治疗联合化疗能较好抑制残留肿瘤细胞生长。

由于脑血流量为全身血流量的1/5，不容易形成化疗药物高浓度环境。近几年采用TMZ胶囊，在中枢神经系统达到有效的药物浓度[7]。林志雄等[8]研究TMZ能使联合放疗的患者生存率明显提高。本研究中结果证实，放化疗同步局部控制率更好，与术后单纯放疗患者比较，RR与DCR差异均有统计学意义（均P<0.05）。

另外，在本研究中，笔者观察到恶性胶质瘤同种病理类型的不同患者，可能由于胶质瘤中某些遗传特征的改变，导致了对同一化疗方案不同的敏感性。有分子诊断学研究报道，根据检测肿瘤组织中甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）的表达，选择化疗药物能增加有效性。Reardon等[9]的研究结果显示：由于MGMT阳性介导的耐药因素的患者，不宜用亚硝脲类药物化疗。林志雄等[8]认为在进行TMZ化疗前，监测患者MGMT表达水平，对于个体化治疗方案的选择有指导意义。

综上所述，恶性胶质瘤采用术后放化疗，以及分子靶向药物等都取得一定的治疗效果，但手术、放化疗仍为主要手段，本次回顾性分析发现最大范围地行肿瘤切除手术，同时接受正规的放疗和化疗是理想的治疗方式，能真正实现对患者的个体化的综合治疗，更好地改观胶质瘤患者的预后。

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[6] Mineo JF，Bordron A，Baroncini M，et al.Prognosis factors of survival time in patients with glioblastoma multiforme：a multivariate analysis of 340 patients[J].ACTa Neurochir（Wien），2007，149（3）：245-252.

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[8] 林志雄，谭淑莲，周爱萍，等.影响替莫唑胺治疗脑胶质瘤效果的非病理级别因素初步探讨[J].中国现代神经疾病杂志，2008，8（5）：437-441.

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