抗中性粒细胞胞浆抗体阴性显微镜下多血管炎一例报告及文献复习

张杰根，刘 毅，宫铁锋

目前原发性小血管炎的发病率不断上升，诊断率也不断提高，其血清抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)阳性率可高达45%～90%，故血清ANCA检测成为原发性小血管炎诊断的重要依据。ANCA阴性的原发性小血管炎相对少见，尤其是首发症状为肾外表现时，由于常忽略肾活检，而造成误诊漏诊。现将我院确诊的1例ANCA阴性显微镜下多血管炎 (MPA)报道如下 (诊断参照1994年Chapel Hill分类标准及2004年中华医学会风湿病学会制定的诊断标准［1］)。

1 病例简介

患者老年女性，68岁，主因咳嗽、痰中带血、气短1个月，发热4 d于2010年8月3日来我院就诊，体温波动于37.5～38.5℃，外院先后诊断“上呼吸道感染”、“肺炎”，给予多种广谱抗生素抗感染治疗，病情无明显改善，呈进行性加重。门诊以“肺炎”收入我科，查体:贫血貌，半卧位，口唇轻度紫绀，双肺呼吸音增粗，双肺底可闻及湿啰音，心率102次/min，律齐，双下肢无水肿。入院后实验室检查:血常规示白细胞(WBC):5.5×109/L，中性粒细胞百分比 (N):60.9%，红细胞 (RBC):2.9×1012/L，血红蛋白 (HGB):75.2 g/L，血小板 (PLT):421×109/L;血生化:清蛋白 (ALB):26.9 g/L，钾 (K):3.2mmol/L，肌 酐 (CRE):164.98 μmol/L;血沉 (ESR):144 mm/h，C－反应蛋白 (CRP)110.8 mg/L，抗感染筛查阴性;痰涂片示可见革兰阳性链球菌(2+)、阴性球菌 (3+)及革兰阴性杆菌 (3+)，未找到真菌，未找到抗酸杆菌;凝血四项+D－二聚体未见异常，抗双链DNA(－)，抗核抗体 (－)，风湿全套 (－)，肿瘤标志物 (－)，伴髓过氧化物酶 (MPO)－ANCA(－)，蛋白酶3(PR3)－ANCA(－)，抗肾小球基底膜抗体 (GBM)(－)。胸部CT示:双下肺间质改变 (见图1)。双下肢血管超声示双下肢动脉内膜增厚伴斑块形成，左侧大隐静脉瓣功能不全伴小腿段曲张，双侧小腿深静脉丛扩张。心电图示窦性心律，无特异性改变。入院先后予头孢噻肟、美罗培南抗感染，一般情况未改善，胸闷、气急、不能平卧，需高流量吸氧，尿量进一步减少，每日仅400 ml左右，复查血常规:WBC:7.6×109/L，N:69%，RBC:2.6×1012/L，HGB:66.3 g/L，PLT:231×109/L;尿常规示尿红细胞3+，尿蛋白3+，镜检红细胞15～20个/HP;血气分析:pH:7.32，动脉血二氧化碳分压 (PaCO2):28.8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，动脉血氧分压(PaO2):54.2mm Hg，碳酸氢根(HCO3):14.9 mmol/L，BEb:－9.6，肾功能示 CRE:426.01 μmol/L，尿素氮(BUN):11.58 mmol/L;查24 h尿蛋白定量2.54 g，24 h肌酐清除率11.87 ml/min，给予间歇性血液透析 (IHD)治疗，同时给予输血，每次超滤水2 000 ml，IHD 3次后，患者气急症状稍改善。8月12日在B超定位下行床旁肾活检术，肾病理报告示:肾穿刺组织可见9个肾小球，其中2个球性硬化。其余7个肾小球毛细血管袢严重破坏，其中2个细胞性，4个细胞纤维化，1个小细胞性新月体形成，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，多灶状萎缩，肾间质多灶状淋巴及单核细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚。免疫荧光:免疫球蛋白G(IgG)(－)，免疫球蛋白A(IgA) (－)，免疫球蛋白 M(IgM)(－)，C1q(－)，C3(++)，FRA(－)，沿系膜区呈团块样沉积。符合:Ⅲ型新月体性肾小球肾炎 (见图2)。诊断为ANCA阴性MPA。遂给予甲基强的松龙500 mg/d静脉滴注×3 d，然后甲基强的松龙80 mg/d静脉滴注×3 d，患者症状改善不明显，继而给予环磷酰胺(CTX)0.6 g冲击治疗，同时给予抗感染及对症支持治疗。患者呼吸困难减轻，体温正常，尿量逐渐增多，血CRE下降。后患者因经济困难签字出院，未再透析及进一步治疗，死于家中。

图1 双下肺间质改变Figure1 Double lung interstitial changes

图2 Ⅲ型新月体性肾小球肾炎Figure2 Crescentic glomerulonephritis type III

2 讨论

原发性小血管炎是以血管壁坏死性炎症、纤维素样坏死为病理特征的一类自身免疫性疾病。由于ANCA在原发性小血管炎中的检出率很高，因而又称之为ANCA相关小血管炎 (AASV)，包括MPA、韦格纳肉芽肿病 (WG)及变应性肉芽肿血管炎 (CSS)［2］。MPA是主要累及小血管的非免疫复合物性坏死性血管炎，常累及肾脏，造成坏死性新月体性肾小球肾炎，还可侵犯肺脏、皮肤、关节、消化道等多种组织和器官［3］。

文献报道不同病因的ANCA相关性小血管炎肺受累各有特点，MPA主要表现为肺部浸润影、肺间质纤维化和弥漫性肺泡出血。丁磊等［4］研究显示老年AASV患者常以肺间质病变为首发表现，且无其他结缔组织疾病的表现，有些肺间质纤维化常在MPA诊断确定前几年即出现。李俊等［5］报道29例MPA患者影像学主要表现为肺间质纤维化和肺泡出血。MPA肺部影像表现虽然缺乏特异性，但肺间质纤维化较常见，因此行高分辨率CT检查对早期发现肺间质病变和监测病情变化有重要价值。该病早期误诊率极高，预后较差，多死于严重肺出血或肾功能衰竭，无治疗状态下5年生存率仅10%，若能得到及时诊断，及时使用激素、细胞毒药物冲击治疗及血浆置换疗法，5年生存率可达70%～80%［6］。在临床中遇到以下情况时应考虑MPA:(1)发热、咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难，胸片显示肺部片状或结节状密度增高阴影，尤其有肺间质样改变，经痰培养、痰涂片找真菌结核菌、结核菌素试验 (PPD)等检查已除外感染因素，特别是经过抗感染、抗结核治疗无效时;(2)存在多系统受累证据，如肾脏、肺脏、皮肤、关节、周围神经等;(3)血沉显著增快，CRP明显增高，肺泡灌洗时肺泡出血而又未咯血者;(4)人ANCA检测阳性和 (或)肾活检病理支持。早期行肾活检 (有时是高风险肾活检)是确诊的最关键步骤，同时也是判定疾病程度、预后以及确定不同治疗方案的主要依据［7］。本例患者ANCA阴性，考虑原因可能是:(1)存在假阴性可能，ANCA针对的靶抗原有多种，常见的有MPO、PR3，但还存在其他ANCA亚型，因此血清ANCA阴性的血管炎不完全排除存在其他类型ANCA的可能性;(2)也许存在一组真正ANCA阴性的血管炎，不同于ANCA阳性血管炎，这类血管炎的发病机制仍不明［8］。蔡少华［9］认为尽管ANCA在AASV的发生发展和诊断治疗中起重要作用，但ANCA阴性并不能排除小血管炎的诊断，30%MPA患者的ANCA可阴性，ANCA本身并不能替代组织活检，由于ANCA检测敏感性存在差异，ANCA检测阴性也不能绝对排除疾病活动性，研究发现有8%的患者在MPA复发时ANCA检测可阴性。

以肺部症状为主要表现而其他临床症状无特异性时容易误诊，肺间质病变很容易诊断，但易考虑为结缔组织病或特发性肺间质纤维化而未考虑MPA的可能。ANCA检查存在假阴性，而阴性结果时惟一确诊的依据就是肾穿刺活检;而少数病例以单一脏器如肾损害为主时，更易遗漏，随病情加剧，病情慢性化，就失去了肾活检的机会［10］。ANCA阳性在以上疾病的诊断与鉴别诊断中虽有重要价值，但其也有假阳性与假阴性存在，MPA的诊断目前仍依赖病理组织学检查［11］。

本例患者以咳嗽、发热起病，在外院先被诊为上呼吸道感染，常用抗生素治疗无效，病情进展迅速，又被误诊为重症肺炎，直到出现急性呼吸衰竭和肾功能衰竭，临床医生想到血管炎，虽然及时接受了大剂量糖皮质激素冲击治疗，但临床效果不佳，直至接受环磷酰胺治疗，症状才出现好转。如果在出现肾功能衰竭及呼吸衰竭前能明确诊断并治疗，也许能阻断MPA进程，治疗效果将更好。虽然近年来大家对MPA的认识及治疗效果不断提高，但重症患者死亡率仍高达50%，临床医生对重症MPA的处理仍深感棘手。对于有不明原因血尿、进行性肾功能恶化伴有呼吸道症状的患者，应早期做免疫抗体检测，早期肾穿刺活检有助确诊［12］，尤其对ANCA阴性的患者应尽早行病理组织学检查。MPA临床表现复杂、多变，多系统受累，病情发展迅速，并发症多，死亡率较高，故应高度重视，做到早发现，早诊断，及时使用激素或联合免疫抑制剂治疗，改善预后、减少死亡。

1 中华医学会风湿病学分会.显微镜下多血管炎诊治指南 (草案) ［J］.中华风湿病学杂志，2004，8(9):564－566.

2 Fernando C，Fervenza.Rituximab in ANCA－associated vasculitis:Fad orfact? ［J］.Nephron Clin Pract，2011，118:182－188.

3 Chung SA，Seo P.Microscopic polyangiitis［J］.Rheum Dis Clin North Am，2010，36(3):545－558.

4 丁磊，张志刚，李虹，等.老年ANCA相关性小血管炎肺损害11例临床分析［J］.中国血液净化，2010，9(2):80－83.

5 李俊，蔡柏蔷.显微镜下多血管炎29例肺部病变特点分析 ［J］.中国实用内科杂志，2008，28(11):940－951.

6 李华玲，张东友，周益群，等.抗中性粒细胞胞浆抗体相关性原发性小血管炎的肺部影像表现 (附2例报告)［J］.中国中西医结合影像学杂志，2010，8(1):52－54.

7 吴虹，孙克冰.显微镜下多血管炎累及肺脏12例临床特点分析 ［J］.临床内科杂志，2010，27(10):712－713.

8 吉俊，丁小强.以肺部表现首发的抗中性粒细胞胞浆抗体阴性的原发性小血管炎一例［J］.上海医学，2006，29(2):130－131.

9 蔡少华.抗中性粒细胞胞浆抗体相关性系统性小血管炎 ［J］.中华耳科学杂志，2009，7(4):282－295.

10 谢红旗，吕天羽，李晓艳，等.误诊为肺部疾病的ANCA相关性小血管炎临床分析［J］.临床肺科杂志，2009，14(2):257－258.

11 秦旭惠，秦旭英.肺多发性小血管炎CT表现［J］.实用放射学杂志，2010，26(2):290－291.

12 陈炜，刘雪峰，黄亚军，等.重症显微镜下多血管炎患者的诊治 ［J］.中华急诊医学杂志，2010，19(3):320－321.