中子俘获疗法临床应用国际进展

张紫竹，金从军，刘 凯，张国珍，杨立军

(1.中国原子能科学研究院中国核工业北京四〇一医院，北京 102413;2.北京凯佰特科技有限公司，北京 102413)

1 BNCT原理

硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy，BNCT)是一种在细胞尺度上的二元靶向放疗方法，其实现过程为:首先给患者注射10B靶向性携带剂(携带剂本身无放射性，且无毒性)，使10B浓聚在肿瘤细胞中，而正常组织细胞10B含量很少，之后以中子束照射肿瘤部位。中子与10B发生俘获反应产生α粒子和7Li粒子，反应式如下:

α粒子和7Li粒子在细胞中的射程分别为9 μm和5 μm。这些粒子产生的电离辐射损伤作用仅限于摄取10B的细胞，从而达到选择性地杀死目标细胞，对未摄取10B的正常组织细胞损伤极少的目的。

从原理上讲BNCT具有以下优势:a.从微观角度讲，α和7Li是高传能线密度(linear energy transfer，LET)粒子，具有辐射生物学效应(radiation biology effect，RBE)高，氧增强比(oxygen enhancement ratio，OER)低，放射敏感性随细胞周期变化小的特点。因此对乏氧细胞及静止期细胞同样有致死作用，这些细胞是肿瘤复发的根源。b.从宏观角度讲，10B携带剂的靶向性可以使瘤组织内10B的含量远大于正常组织内10B的含量，因而肿瘤组织接受剂量远大于正常组织。因此，理论上BNCT是治疗癌症的完美手段。

2 BNCT发展历史

1936年，美国的 G.L.Locher提出了用中子俘获治疗恶性肿瘤的思想[1]。他指出原子核硼-10俘获一个热中子后会产生一种高能、短射程的放射性产物，这种产物有较强的生物效应，这种治疗方法有可能作为一种具有选择性的治疗方法。20世纪40年代初期，W.Sweet和M.Javid证明存在一种在人脑肿瘤中的富集度高于正常脑组织中的富集度的硼的化合物[2]。

1951—1958年，W.Sweet等人在美国布鲁海文国家实验室(Brookhaven National Laboratory，BNL)首先进行了硼中子俘获治疗临床试验，1959—1961年，麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology，MIT)和BNL同时进行了第二次试验，但这两次试验中的患者生存期均小于一年，疗效与其他疗法相比没有优势[3]。主要是因为当时使用硼携带剂没有较好地实现在肿瘤组织的浓聚，含硼药物在血液和正常组织中的含量过高，血管和正常组织所接受剂量较高。后来美国暂停了BNCT的临床试验，进而转向BNCT相关的基础研究和对新型含硼药物的研究。

1968—1985年，日本帝国大学的 H.Hatanaka博士[4]，采用一种新的硼携带剂BSH(sodium mercaptounde cahydro dodecaborate，Na2B12H11SH)[5]，在切除大部分肿瘤组织后，在开颅状态下，经动脉或由静脉注射BSH，14 h后患者接受热中子照射。该阶段共治疗脑瘤患者77例，其中40例为高级别神经胶质瘤患者。根据Kaplan-Meier方法评价患者生存期，肿瘤深度为6 cm的患者的5年生存率为58%，10年生存率为29%[6]。同时期采用其他手段治疗的同类患者的5年生存率只有5.7%。这个试验结果极大地振奋了当时世界神经外科界，并成为BNCT发展的里程碑。

如今，随着BSH及另一种硼携带剂BPA(L-4-dihydroxy-borylphenylalanine，C9H12BNO4)[7]相继在各国和地区食品药品监督部门通过临床试验许可，BNCT进入了较快发展的阶段。20世纪90年代，在美国能源部的财政资金支持下，美国重启了对脑胶质瘤临床 I/II期的研究;日本也有JRR-2，JRR-4，KURR等多个反应堆投入到BNCT临床试验研究中;欧洲多个国家也在1990年后开启了BNCT临床研究，截至2009年国际BNCT临床应用情况见表1。

表1 国际BNCT临床应用情况表Table 1 BNCT clinical development

续表

由表1可以看出日本有多达7座反应堆开设了BNCT治疗孔道，其治疗病例数最多，约占世界BNCT治疗总数的一半;芬兰BNCT虽然开展较晚但发展较快，其利用VTT公司的FiR-1反应堆孔道较大规模地开展了BNCT临床试验并且新的试验在不断进行中。由表1还可以看出，目前世界已经开展BNCT研究的国家均使用大型或较大型研究堆作为中子源，中子源类型由早期的热中子扩展，到了超热中子，提高了中子束穿透深度，为治疗深部肿瘤提供了条件。此外，随着研究领域的扩展，BNCT治疗的癌症种类不断增加，由脑胶质瘤逐步扩展到皮肤恶性黑色素瘤及转移性肝癌等领域。下面将分别介绍各癌种BNCT治疗的进展情况。

3 临床研究进展

目前BNCT临床治疗除了针对恶性脑胶质瘤，对于其他恶性肿瘤的临床治疗也不断增加，特别是复发性头颈部肿瘤、皮肤恶性黑色素瘤及转移性肝癌的治疗。

3.1 脑胶质瘤

恶性脑胶质瘤占颅内肿瘤的40%，侵袭性强，易复发，预后较差。世界卫生组织(WHO)根据脑胶质瘤肿瘤细胞不典型性、细胞组成、血管增生和坏死程度等病理学因素，将脑胶质瘤分为4级[8]，BNCT主要研究方向是高级别星形胶质细胞瘤，包括WHO III级的间变性星形细胞瘤(anaplastic astroctynoma，AA)和WHO III级的多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)。

日本最早使用热中子照射束治疗脑胶质瘤，1968—1996年共在5座反应堆(HTR、JRR2、JRR3、MulTR和KUR)进行了临床试验，硼携带剂为BSH，共治疗患者约200例。治疗后患者中位生存时间:GBM 患者21.3(3 ～271)个月，AA 患者60.4(0.6～221)个月[9]。试验结果还表明BNCT对正常脑组织无明显放射损伤。

1994年至今，超热中子束更多地应用到脑肿瘤BNCT治疗中，尤其是多形性胶质母细胞瘤的治疗。表2为1994年至今各国使用超热中子束治疗多形性胶质母细胞瘤情况表[10～16]。

表2 超热中子束治疗多形性胶质母细胞瘤情况表Table 2 Epithermal neutron beam BNCT for GBM

由表2可以看出，在用超热中子治疗脑胶质瘤的临床I/II期试验中，各国使用BPA和BSH为硼携带剂，BPA注射剂量为250～900 mg/kg;注射与照射间隔时间1～6 h;BSH注射剂量一般为100 mg/kg;BPA和BSH可同时使用。肿瘤靶区最小剂量为7～65 Gy-eq;正常组织最大剂量＜14～16 Gy-eq;正常组织平均剂量为2～8 Gy-eq。患者多接受X线放疗和化疗等辅助治疗。在总共约200例的GBM超热中子束BNCT治疗中，中位生存时间为12～27.1个月，中位无疾病进展时间为4.9～11.9个月。

目前最新的治疗方案是BNCT+X线放疗。大阪医学院Miyatake教授等应用BNCT 30～35 Gy治疗后追加小剂量多次X线照射，X线剂量为20～30 Gy(2 Gy/d)[17]。所有12例患者接受治疗后无明显不良反应。该方案显著提高患者中位生存期到23.5个月，优于单纯BNCT或X线照射。日本筑波大学的Yamamoto博士等[18]报道了类似的试验结果，他们在JRR-4反应堆，以BPA加BSH为硼携带剂，进行BNCT治疗，治疗后追加分析小剂量X线照射，平均生存期提高至27.1个月。根据以上两个试验结果可以看出，BNCT结合X线照射可以显著提高脑胶质瘤的治疗效果。

相对于常规放疗的报道:Narayana等报道使用调强技术治疗新诊断的高级别星形胶质细胞瘤的临床研究，接受治疗的58例患者中位生存期:AA患者为36个月，GBM患者为9个月;中位无疾病进展时间:AA患者为 5.6个月，GBM 患者为 2.5个月[19]。以上数据说明，高级别星形胶质细胞瘤BNCT治疗效果好于调强放疗。但两种治疗效果的全面评价还受到患者平均年龄、病理分期、生活能力评分等多种因素的影响，还需大量临床病例统计。

3.2 头颈部肿瘤

头颈部肿瘤发病率约占肿瘤患者总数的10%，其中90%为鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)。由于头颈部器官有大量重要生理功能，对于高级别和复发性头颈部肿瘤采用常规的方法、手术、化疗和X线放疗很难达到理想的治疗效果，且复发患者很难耐受二次X线放疗，如Worden等对69例高级别或复发性头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)患者采用化疗方案治疗的有效率为30%，中位生存时间为6～10个月[20]，Lee等对105例复发性头颈部肿瘤二次X线照射的有效率为42%[21]。

头颈部存在大量人体对辐射敏感的紧要器官，如脑干、晶状体和腮腺等，BNCT靶向杀死癌症组织同时对正常组织损伤小，是头颈部肿瘤的理想治疗方案。Kato等[22]首先将BNCT用于头颈部肿瘤的治疗并取得了令人鼓舞的疗效。其对26例复发性腮腺癌患者进行了BNCT治疗，给予BPA 250 mg加BSH 5 g/kg或 BPA 250～500 mg/kg，静脉输入1～2 h后用超热中子照射，有效率80%，平均生存期为13.1个月，6年生存率达24%。

2003—2007年，日本川崎医学院 T.Aihara等[23]进行了20例头颈部肿瘤患者的治疗，其中10例为复发 SCC，7例为复发非 SCC，3例为新诊断SCC，治疗后11例完全反应，7例部分反应，有效率达90%，无明显辐射损伤，且大大提高了患者的生存质量。芬兰赫尔辛基大学Kankaanranta等报道临床I/II期研究结果[24]，30例头颈部不可手术的复发恶性肿瘤患者中29例为上皮癌(以SCC为主)，1例为肉瘤;29例接受两次BNCT，中子照射前给予BPA 400 mg/kg;13例完全反应，9例部分反应，有效率达76%。

中国台湾也于2010年利用改造后的清华大学泳池堆进行了复发性头颈部肿瘤的治疗[25]。首次治疗患者10例，照射前2 h给予BPA 400 mg/kg，80%GTV剂量20 Gy-eq两次照射，正常组织最大剂量10 Gy-eq，治疗后3例完全反应，4例部分反应，有效率达70%。

3.3 皮肤恶性黑色素瘤

皮肤恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度较高，占所有恶性肿瘤的1% ～2%，常规治疗手段为手术切除，其对化疗和X线放疗均不敏感，但对于患有侵袭型恶性黑色素瘤及发生多处转移的患者选择手术往往会大大影响其生活质量，因此早在1972年，Mishima等就提出用 BNCT治疗MM[26]，经过13年的基础研究，1985年该研究小组进行了首例皮肤恶性黑色素瘤BNCT治疗，到目前为止共治疗患者30例，照射前3～4 h给予BPA 170～250 mg/kg，单次照射肿瘤靶区最小剂量25 Gy-eq，皮肤最大剂量18 Gy-eq。治疗后总完全反应率77%，原发灶和转移灶完全反应率分别为81%和50%，平均生存时间为 6.1(2.0 ～12.1)年[27] 。

阿根廷在国家原子能机构支持下，于2003—2007年开展了黑素瘤 BNCT临床 I/II期试验[28]，7例患者，共8个治疗单元，10个照射部位。患者平均年龄64岁，BPA给药剂量14 g/m2，皮肤最大剂量 16.5 ～24 Gy-eq，总有效率为 69.2%。

3.4 其他癌症

2001年意大利Zonta等[29]对一名48岁的男性转移性肝癌患者进行肝切除并体外BNCT后再将肝移植于体内，BPA剂量300 mg/kg b.w.，手术照射时间21 h，无肝时间5.5 h，7个月后肝脏内转移结节完全消失，两年内无复发，此患者生存长达44个月。

4 结语

综上所述，BNCT已经成为治疗癌症的新手段，临床研究结果表明，BNCT治疗恶性脑肿瘤是安全有效的;在治疗头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤以及转移性肝癌的治疗方面取得了明显好于常规治疗方法的疗效。BNCT原理至今已问世70多年，临床试验也已开展60余年，但国际BNCT临床试验总数不超过千例，究其原因主要是受到硼携带剂和中子源两方面的限制[30]。多样化的硼携带剂研究已经在多个国家展开，而可以应用于临床的中子源均为大型反应堆，呈日趋减少的趋势，因此迫切需要一种专门用于BNCT的中子源，而我国自主研发的医院中子照射器的研制成功刚好填补这一空白。相信随着医院中子照射器这种微型专用中子源投入临床治疗，BNCT疗法将迎来新的发展阶段。

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