环氧二十碳三烯酸与糖尿病大血管病变

尚 姝（综述），甘华侠（审校）

（南昌大学a.研究生院医学部2010级；b.第一附属医院内分泌科，南昌 330006）

糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病，全世界有3亿多人患有糖尿病，近年来中国糖尿病的发病率呈快速增长态势，糖尿病大血管病变是糖尿病死亡的主要原因，因而已成为国内外密切关注的疑难病症和亟待解决的重要课题。花生四烯酸（arachidonic acid，AA）是生物体内含量最丰富，其代谢产物最具生物活性的小分子物质之一。其代谢产物在众多生理及病理生理过程中发挥重要的调节作用。环氧二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids，EETs）作为其代谢产物之一，是继一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）后在血管平滑肌舒张反应过程中发现的内皮释放的主要的第三类舒血管因子，具有改善糖代谢、抗动脉粥样硬化等多重生物学作用，而其与糖尿病大血管病变的相关性报道尚少，现将它们的关系作一简要综述。

越来越多的研究表明内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是已知最重要的内源性血管舒张因子,内皮功能异常及内皮细胞的激活是糖尿病大血管病变的早期表现［1］。NO介导的内皮功能舒张障碍在糖尿病大血管病变的发病机制中已被证实占有举足轻重的地位，而同为内皮源性的继NO和PGI2后在血管平滑肌舒张反应过程中发现的内皮释放的内皮依赖性超极化因子（EDHF）已成为近年来糖尿病大血管病变研究的重要课题之一，虽然对EDHF的本质还有一些疑问，但目前绝大多数研究认为EDHF就是EETs或其一种。EDHF的化学本质是AA细胞色素P450表氧化酶代谢产物EETs［2-4］。

1 EETs概述

1.1 EDHF与EETs

血管内皮释放多种重要的生物活性物质来控制血管紧张度。研究发现内皮依赖性舒张除eNOS和环氧合酶途径外，还有另一种伴有血管平滑肌超极化的内皮依赖性途径的存在,即EDHF途径。国外多年来的研究表明，乙酰胆碱、缓激肽和P物质等可在多种不同血管上诱发EDHF释放及有对血管的松弛作用，但由于其半衰期很短，引发的超极化是一过性的，不同的血管，不同的种属及所用的激动剂不同，所观察到的EDHF的药理学性质也各不相同，所以EDHF的化学本质至今仍难确定，通常在中小血管中发挥其扩血管作用［5］。有研究估计EDHF的超极化效应在血管舒张反应中大约只占20%～30%。因此EDHF介导的超极化扩管效应可能只是对NO依赖的血管舒张反应的一种补充或加强［6］。

EETs能超极化平滑肌细胞,促进Ca2+激活的K+通道开放而舒张血管［7］，因而被称为EDHF。已经证明了EETs在人及多种动物的不同器官血管均可引起血管平滑肌的内皮依赖性舒张反应，但是在多数正常血管中它并不是介导内皮依赖性舒张反应的重要和原发因子，生理条件下，仍然以NO介导的内皮依赖性扩管反应占主导地位，但疾病状态下，比如高胆固醇血症、高血压、糖尿病等存在血管病变的疾病，由于内皮功能受损NO合成减少，NO介导的扩血管反应减弱，EETs为维持血管内皮的舒张而代偿性增加，这时EETs介导的扩血管反应可能占据重要地位［8］。与NO和PGI2相比，EETs对血管张力的调节在某些病理状态下可能更有意义。

1.2 EETs的生物来源

AA是人体内多种重要心血管活性物质的前体，以磷脂化的形式存在于细胞膜内表面。当细胞受到刺激时，由磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）水解释放至细胞浆中，经过3条途径代谢：1）环氧化酶（cyclooxygenases，COXs）途径，代谢产物有前列腺素、PGI2和血栓素A（TXA2）；2）脂氧酶（lipoxygenases，LOXs）途径，形成过氧羟基二十碳烯酸（hydroperoxyeicosatetraenoic acids，HPETES）、羟甘碳四烯酸（hydroxyeicosatetraenoic acids，HETES）和白三烯等；3）细胞色素P450表氧化酶（cytochrome P450，CYP）途径。前2条途径产生的前列腺素和白三烯等主要在炎症、细胞增殖和细胞内信号转导等方面起重要作用，第3条代谢途径可产生4种环氧化合物：（5，6-）、（8，9-）、（11，12-）、（14，15-）EET,这些化合物统称为EETs，是内皮来源的超极化因子，在促进血管生成，保护内皮细胞，抗炎，抗动脉粥样硬化方面都有重要作用，此外，对改善糖代谢也有不容忽视的作用［9－11］。前2条代谢途径与糖尿病的关系早有研究。而CYP代谢途径与糖尿病的关系也逐渐成为研究热点。

2 EETs与糖尿病

除了在血管方面的特殊效应外，EETs在激素的分泌及代谢中也有重要作用。潘长玉等［12］在研究花生四烯酸对胰岛细胞的功能时发现随着花生四烯酸剂量的增加逐渐表现出对胰岛β细胞的毒性作用，即生理浓度的花生四烯酸对β细胞合成及分泌胰岛素有促进作用，而超生理浓度的花生四烯酸对β细胞合成及分泌胰岛素起抑制作用。随着对花生四烯酸的进一步研究，其在胰岛β细胞功能的作用越来越受到重视，而其代谢产物EETs对胰岛素合成、分泌及胰岛素敏感性的影响也备受关注。研究显示在人和大鼠的胰岛细胞上存在细胞色素P450单氧化酶（CYP2J），胰岛能产生细胞色素P450单氧化酶产物EETs［13］，从而刺激胰岛素和胰高血糖素的释放。其中5，6-EETs能刺激胰岛素的分泌，而其他异构体如（8，9-）、（11，12-）、（14，15-）EETs能刺激胰高血糖素的分泌。EETs对Ca2+内流进入细胞内起调节和激活的作用，使细胞内Ca2+浓度升高，促进胰岛素分泌，这提示EETs在胰岛β细胞的兴奋-分泌耦联过程中具有重要的生理作用［13］。EETs可通过增加细胞内Ca2+浓度促进β细胞分泌胰岛素，而EETs对胰高血糖素的促分泌作用及其机制目前仍不清楚。

EETs可能与胰岛素抵抗有关。在胰岛素抵抗的状态下，内皮功能障碍使动脉粥样硬化的风险提高。A·Luria等［14］的研究得出提高EETs水平可通过改善胰岛素敏感性而使血糖得到更好的控制。Xu X.等［15］在CYP2J3/EETs与胰岛素抵抗的关系研究中发现CYP2J3/EETs可能通过内皮一氧化氮合酶（eNOS）、3-磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和蛋白激酶（MAPK）途径改善糖尿病胰岛素抵抗，还可增加血红素加氧酶-1（HO-1）的表达及活性，通过HO-1/脂联素途径增加GLUT-4膜转位，促进葡萄糖的吸收，改善胰岛素抵抗。

3 EETs与糖尿病大血管病变

内皮功能障碍、胰岛素抵抗、血管内皮损伤与炎症反应、血小板活化与血液流变学的改变是糖尿病大血管病变的主要发病机制。动脉粥样硬化是2型糖尿病大血管病变的病理生理基础，血管内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化的早期关键性环节。胰岛素与内皮细胞受体结合促使内皮舒张因子释放，同时又合成和分泌缩血管因子调节血管紧张度和通透性。研究证实，在2型糖尿病早期就有内皮舒血管因子NO和PGI2减少，缩血管因子内皮素-1（ET-1）和血栓素A（TXA2）增加［16－17］，这也是糖尿病相关的内皮依赖的血管舒张功能受损的重要原因。血清EETs作为主要的第三类舒血管因子，在冠心病心力衰竭患者中含量下降［18］，而近来对糖尿病和糖尿病大血管病变患者EETs的临床研究尚未见报道。

EETs介导的内皮依赖扩血管作用在阻力小动脉和微小动脉尤为突出，而大血管的内皮依赖扩张主要由NO介导。糖尿病内皮功能障碍干扰NO合成和利用，在应激情况下，EETs可作为储备力量对内皮依赖性舒张作用进行代偿。在无应激情况下，糖尿病的慢性病变病程进展中，其高糖、胰岛素抵抗、氧化应激、脂质过氧化和炎症互为因果，累积叠加直接使血管内皮细胞结构受损及功能障碍，并使血管内皮细胞色素P450单氧化酶活性降低或表达减少，引起血清EETs水平的下降。

近期研究提示EETs有抗动脉粥样硬化的作用，例如可抑制内皮细胞上血小板的黏附、NF-κB的激活、内皮黏附分子的表达，说明EETs具有抑制血管内皮细胞炎症反应的作用。K.Node等［19］发现在血管内皮细胞，EETs可增加组织纤溶酶原激活剂（t-PA）的表达，而不影响纤溶酶原活化因子-1的表达。t-PA表达的增加与t-PA基因转录水平和t-PA纤维蛋白溶解活性提高有关，应用钙活化的钾通道阻滞剂对此并无影响，表明EETs具有独立于扩血管之外的促纤溶作用。王炎等［20］研究证实EETs具有类似血管内皮生长因子（VEGF）的作用，可以促进内皮细胞的增殖、迁移及新生血管的形成。其不仅通过上调eNOS和促进NO形成发挥该作用，而且还可通过激活磷酸化表皮生长因子受体（EGFR）和胞外信号调节蛋白激酸（ERK）通路发挥作用。

综上所述，EETs在改善糖代谢、抗动脉粥样硬化等方面均有不容忽视的作用，因此，EETs可能与2型糖尿病及糖尿病大血管病变相关。然而，目前它们的相关性研究尚无明确报道，有待于证明。EETs有着多种生物活性作用，深入研究其本质、机理、生物学作用对2型糖尿病及糖尿病大血管病变的诊疗及预防有着重要的意义。

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