提高胃癌外科综合疗效的若干关键性问题

朱正纲

上海交通大学医学院附属瑞金医院外科，上海消化外科研究所，上海 200025

提高胃癌外科综合疗效的若干关键性问题

朱正纲

上海交通大学医学院附属瑞金医院外科，上海消化外科研究所，上海 200025

胃癌；外科

在我国，胃癌的发病率与死亡率仍处于全部恶性肿瘤的前位。以外科手术为主的综合疗法仍是主要的治疗手段。经过2 0余年的努力，胃癌的整体疗效已有所改善，总体5年生存率达到3 0%左右，根治性手术后可提高至5 0%以上。但就胃癌外科综合治疗而言，仍有不少方面值得进一步完善。本文特就此提出几个值得重视的关键性问题，供讨论与交流。

1 努力提高早期胃癌诊断率仍是首要的工作

我国早期胃癌的平均诊断率与日本、韩国等先进水平相比，仍有较大的差距，始终徘徊在5%～10%左右。为提高早期胃癌诊断率，各国依据实际情况，采取了不同的措施。早在上世纪七十年代，由日本政府与企业共同出资，对45岁以上的国民普遍进行以胃双重对比造影与纤维内镜检查为主要手段的定期普查；由于技术上的不断更新，早期胃癌占全部胃癌的比例已从42%提高至目前的70%左右，其中又有约50%的患者经微创外科治疗而获得痊愈。在韩国，近20年来随着国家经济的快速发展，效仿日本的做法，早期胃癌诊断率也从九十年代中期的28%上升至当前的50%左右。由于我国的国情不同，目前还不具备在人群中进行大规模定期普查的条件，但如果能探索出用较低成本，而又能较大程度提高早期胃癌诊断率的新模式无疑将会进一步改善治疗的整体疗效。国内有多家单位经过多年的研究，提出一些有价值的经验：1）重视对胃癌高危患者的追踪随访。高危患者主要包括两类，一是胃癌癌前疾病的患者，主要指患有慢性萎缩性胃炎，慢性胃溃疡，胃息肉，慢性肥厚性胃炎与手术后残胃患者；二是指胃癌癌前病变的患者，包括胃粘膜上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia，IEN）或中－重度的胃粘膜不典型增生，重度的胃粘膜肠型化生等，再结合年龄（45岁以上），家族史，生活习惯等作综合考虑。2）要积极采取一些新技术，提高精确识别微小癌灶的水平。如近年来发展起来的电子放大胃镜的临床应用，可将病灶放大60～120倍，提高了肉眼的识别率；此外，经过放大胃镜配合色素喷洒胃粘膜，经胃镜激光诱导固有荧光光谱技术或共聚焦胃镜的使用等，提高了对微小癌灶的诊断水平。3）应用转化医学理论与技术，从胃癌患者血清中筛选敏感胃癌标志物，作为普查与鉴别早期胃癌的重要参考依据，也取得了较理想的成绩。上海瑞金医院在1996年前的早期胃癌诊断率约6.08%，经开展上述综合措施以来，近几年已将这一成绩提高至22%左右。

依据肿瘤生物学特征制订“个体化”治疗方案充分了解每例胃癌的生物学特性是合理设计“个体化”外科综合治疗的前提，也是开展循证医学（evidencebased medicine）的需要。因此，在制订治疗方案前应对患者肿瘤的生物学特性有基本的了解。随着分子生物学理论与技术的发展，对肿瘤生物学特性的了解已不仅限于临床病理学的指标，通过基因筛选技术已发现一些与胃癌发生、发展密切相关的分子标志物，不但能帮助判断肿瘤的侵袭与转移性，或从分子基因水平了解预后，同时也能为开展联合分子靶向治疗提供可靠的参考依据。我们利用血清抗体芯片将胃癌患者与其他肿瘤患者或正常人群血清进行蛋白表达谱差异的对比分析，成功地筛选出一种在胃癌血清中异常升高的增殖细胞核内抗原IPO－38。IPO－38在细胞周期的大多数阶段表达稳定，而在细胞有丝分裂期其表达量可增加400余倍，通过对600余例胃癌的检测，其敏感性为57.4%，特异性为90.2%，较之临床上传统的肿瘤标志物CEA、CA－199与CA72－4显著为高，有望成为诊断胃癌新的敏感肿瘤生物标志物。近几年，基于针对人表皮生长因子－2（HER－2）与针对人源性血管内皮生长因子（VEGF）的检测技术已用于胃癌的临床治疗，这对了解胃癌生物学特性是一重大进展，与此相应的分子靶向药物曲妥珠单抗（trastuzumab）与贝伐单抗（bevacizumab）在胃癌的临床治疗过程中也取得了令人可喜的成绩。因此，在这一领域进行持久深入的研究，可望为临床开展“个体化”的治疗提供扎实的理论基础。

回顾既往对胃癌生物学特性的临床认识，仍有现实性的指导意义。早期胃癌有若干特殊的临床生物学行为，其中影响外科治疗结果的主要因素有：①淋巴结转移：文献报告早期胃癌淋巴结的转移率为7%～29%，且与癌肿浸润深度密切相关；局限于粘膜内的胃癌淋巴结转移率为3%～17%；一旦浸润至粘膜下层，淋巴结转移率即可增高至13%～29%，且有时可累及第二甚至第三站淋巴结；此外，早期胃癌淋巴结微转移现象不容忽视，其临床意义较之在进展期胃癌更为重要。通过免疫组织化学或某些特殊单抗标记的分子生物学技术所检出的淋巴结微转移灶数常明显多于常规病理学检结果，若未能予以清扫，术后有形成为癌肿复发灶之可能；②表浅扩散型生长方式：该型早期胃癌具有沿粘膜和粘膜下层淋巴网向胃壁四周呈扩延性生长的倾向，虽然浸润胃壁较浅，但粘膜受累范围常难以肉眼正确判断，病灶直径一般在4～8cm，少数可＞10cm；③多灶性生长：早期胃癌多灶性生长的比例高于进展期胃癌，为8.4%～18.4%，多为2个病灶，少数有3～4个，甚至更多者，且共存的副癌灶通常肉眼不易发现。

进展期胃癌因其不同的分子与细胞生物学特性，所表现的侵袭、转移倾向有显著差异。通常呈团块状（或膨胀型）生长者恶性程度较低，淋巴结转移范围较局限，即使肿瘤体积较大，仍可获得较高的根治性切除率，故预后较好；而呈弥漫状（或浸润型）生长者恶性程度偏高，浸润转移发生早且广泛，即使施行根治性手术，术后复发率仍较高，预后很差。此外，大量研究证实，肿瘤的细胞类型、分化程度、生长部位、浸润深度和范围等均与淋巴结转移的部位和发生率密切相关。因此，临床医师在制订手术方案时，要充分参考这些因素，针对不同的病人，施行“个体化”的手术方案和淋巴结清扫范围。

2 充分重视术前分期与围手术期治疗

对于进展期胃癌，外科综合治疗的观点已不再局限于术后化疗、放疗等，而越来越多地重视围手术期阶段的治疗，特别是要求积极开展术前的有关治疗，旨在为提高手术切除率、根治率和降低术后复发率创造有利条件。

如何选择合理的术前治疗，并继而制订出包括术前、术中和术后分阶段、序惯性的治疗方案，其主要依据就是要进行正确的术前分期并以此了解癌肿的生物学特性。通常可采用的术前分期方法有内镜超声检查（EUS）、多层螺旋CT（MSCT）、CT仿真胃镜（CTVG）、计算机预测软件及术前腹腔镜探查等技术。在我们的一系列研究中，发现有选择性地联合应用这些技术，可在术前对癌肿浸润胃壁深度、淋巴结转移范围及是否存在远处转移等作出较明确的预测，与术后病理分期相比较，术前TNM分期的准确性一般可达80%以上；若结合胃镜活检病理与气钡双重X线造影等常规检查，就能在术前对胃癌的生物学特性与病变范围有更全面的了解。如此，对早期胃癌，一经确诊即可直接手术；对进展期胃癌，选择合理的术前治疗方案将有助于提高根治性切除率，减少术后复发；而对晚期或无法切除的胃癌，则可避免单纯手术探查。此外，正确的术前分期对于指导合理的手术切除范围和制订针对性的术中辅助治疗方案也可提供十分有益的信息。

对于进展期胃癌，术前治疗能有效抑制肿瘤的发展，并起到降低临床病理分期、提高手术切除率等作用。术前可选用经静脉给药的全身性化疗和经动脉给药的区域性化疗，目前认为，若条件允许，应积极施行经动脉介入区域性化疗，其治疗胃癌的作用机制是多方面的：高浓度的化疗药物可直接作用于癌肿营养性小动脉，造成动脉内膜炎症、坏死、纤维化增厚，干扰肿瘤组织的血液供应，导致肿瘤缺血性坏死等改变，在组织病理学检查可见肿瘤细胞呈核浓缩，细胞质呈嗜酸性并见大量空泡，肿瘤组织呈片状坏死，坏死灶周围有大量炎性细胞浸润及纤维组织增生；另外，5－FU、MMC、CDDP及阿霉素等常用化疗药物还能使胃癌细胞或转移淋巴结内的肿瘤细胞膜皱缩、突起或缢断，胞浆浓集，核固缩，形成大量凋亡小体，诱导肿瘤细胞凋亡，并表现为药物作用时间和剂量与效应呈正比。临床方面，术前经动脉介入作区域性化疗1～3个疗程后，病人临床症状多有所改善，表现为腹痛减轻、吞咽困难缓解、食欲增加等；约有72.8%～87.1%的病人肿瘤出现明显的反应性变化，随后的手术中常可有半数以上的肿瘤病灶缩小，浸润及粘连程度减轻，解剖肿块较为容易，达到临床降期效果，使病灶完全切除率获得提高；更有约60%的原发肿瘤灶术后病理检查未发现残留的肿瘤细胞，取而代之的是广泛的肿瘤坏死，炎性细胞浸润或不同程度的纤维组织增生，该疗法对病人的生存期也有较明显改善。我们的初步研究也证明，术前对20例III b和VI期胃癌进行LV／5－FU＋CDDP＋THP新辅助化疗2～4疗程，其中10例达临床病理降期效果（50%），14例肿瘤获成功手术切除；而经动脉介入区域性化疗组的临床疗效优于静脉化疗组，且前者（10例）的组织学疗效（87.5%）明显优于后者（10例）（33.3%）；再次表明术前对较晚期的胃癌进行新辅助化疗，特别是经动脉区域性化疗能增加手术的疗效。

3 普及D2手术为标准术式，严格把握扩大手术适应证

外科手术作为胃癌的主要治疗手段，仍是其它治疗所不能完全替代的。经过国内外几代学者的共同努力，随着对各类型，各分期胃癌的生物学特征，尤其是对转移规律进一步的了解，现已就将D2型根治术作为进展期胃癌外科治疗的基本术式达成共识，所谓D2型根治术，即依据胃癌的部位，作全胃或次全胃切除，清扫相应的第一，第二站淋巴结，也可视具体情况清扫部分第三站淋巴结，但一般不包括邻近脏器的合并切除。国内外文献普遍报告对于绝大多数的Ⅱa，Ⅱb，Ⅲ期胃癌，施行D2型根治术后可达到扩大性手术的疗效。而对于既往曾热衷于数十年的旨在通过合并邻近脏器切除的胃癌扩大性手术（D3术），通过对其手术风险，术后生活质量，长期生存率等因素的综合考虑，也提出了更为严格，更为科学的手术指征。概括起来，一、联合脾脏切除的指征：（1）胃底贲门区或胃体大弯侧的IIIb，IV期肿瘤；（2）肿瘤直接侵犯胃脾韧带；（3）脾门或脾动脉旁淋巴结转移；（4）肿瘤直接浸润脾脏，或发生脾脏血源性转移。二、联合胰腺体尾切除的指征：（1）切除受浸润的胰腺组织；（2）脾门与脾动脉旁淋巴结转移。三、联合胰十二指肠切除的指征：（1）胃窦区肿瘤侵犯十二指肠超过其起始部1～2cm；2）胃癌侵及胰头；3）多发癌灶累及十二指肠；4）幽门下淋巴结转移并侵犯胰头。四、联合部分肝脏切除的指征：1）局限在一叶或一段叶的转移灶；2）分散在两叶但均为单发性的转移灶；3）无明显肝硬化且肝功能基本正常。无论施行何种脏器的联合切除术，一个重要的前提是必须能完整地切除胃的原发癌；同时，还必须兼顾患者的全身状况与对手术的承受能力。扩大性根治术在胃癌的外科治疗中仍有其重要的地位，关键是要合理地掌握好手术的指征，达到既能彻底切除肿瘤，又能减少手术并发症；既能延长患者生存期，又能改善患者生活质量。

4 应重视改善患者的术后生活质量

手术的根本目的是彻底清除肿瘤。目前，对于大多数早、中期胃癌，通过规范的外科手术，几乎都能达到根治目的；即使对进展期病人，只要辅以积极的术前治疗，也能基本达到根治效果。近年来要求在达到手术根治与延长病人生存期的前提下，应充分顾及病人术后生活质量（quality of life，QOL）的改善。

随着早期胃癌发现的增多，临床上已将一些微创手术作为常规治疗方法，其中包括经内镜粘膜或粘膜下 切 除 术 （endoscopic mucosal resection，EMR 或endoscopic submucosal resection，ESD）、经腹腔镜胃部分切除术（laparoscopic partial gastrectomy，LPG）及经腹腔镜辅助胃部分切除术（laparoscopy－assisted partial gastrectomy，LAPG）等。施行微创手术前必须明确与癌肿有关的一些关键性问题，例如：①癌肿侵犯胃壁的深度与范围；②癌灶数目；③有无淋巴结转移及其转移的范围，并据此选择合适的微创手术方法。大量结合长期随访的研究结果表明，只要指征掌握适当，微创手术并未增加术后癌肿的复发率；且绝大部分病人在术后短期内，其体力、营养状态、免疫功能等反映生活质量的指标均可恢复或接近术前水平。对于部分仍需开腹手术的早期胃癌病人，近年来也有一些兼能保留胃功能的根治性手术问世或得到普及，例如，保留幽门的胃部分切除术（pylorus－preserving gastrectomy，PPG）或附加保留胃幽门迷走神经分支的PPG（PPG with preservation of pyloric branch of vagus nerve，PPG－VP）等。研究表明，保留幽门窦能有效地预防术后倾倒综合征、反流性残胃炎或食管炎，若能同时辅以保留迷走神经幽门区分支，尚可减少术后胃储留等排空障碍，对改善病人术后生活质量有重要的临床意义。

对于进展期胃癌病人，提高术后生活质量的关键，除应力争达到手术的根治性外，另一个重要问题是如何作胃切除后的消化道合理重建，尤其是对全胃切除患者。迄今为止，各家相继推荐的消化道重建方式已多达70余种，然而学术界仍就最佳重建术式各抒己见，争议不已。大体上，全胃切除后消化道重建时应顾及以下几个问题：①预防反流性食道炎；②适当扩大代胃的容量以减缓食糜的通过时间；③保留食物十二指肠排空的生理途径，有利于维持消化道激素分泌平衡。此外，力求减少麻醉和手术的危险性、省却手术步骤和缩短手术时间也属考虑问题之列。而其手术效果主要反映在病人术后消化吸收功能与营养状态能否接近正常水平，能否有效地避免反流性食道炎。根治性胃大部切除术是最常见的胃癌手术，其消化道重建的问题虽不像全胃切除那样复杂，但重建方式与病人术后的生活质量也密切有关。目前，临床上仍有不少在根治性近端胃大部分切除后行食管残胃吻合术，60%～70%的此类病人可出经常性胸骨后烧灼样疼痛不适等反流性食管炎表现，给病人带来了极大痛苦，严重影响了生活质量。因此，在食管残胃间作空肠间置术已逐渐替代食管残胃吻合术，其中双腔空肠袋间置术（jejunal－pouch interposition，SJI）的效果较为肯定。主要表现为：①明显降低了反流性食管炎的发生率；②空肠袋能起到部分代胃作用，延缓了食物排空时间；③保留了十二指肠的生理排空途径。对于根治性远端胃大部分切除术，传统上多作残胃十二指肠吻合术（Billroth I式）或残胃空肠吻合术（BillrothⅡ式），虽由此产生的副作用相对较轻，但近年也陆续有作者报告作残胃空肠Roux－en－Y吻合或残胃十二指肠间置吻合术对防止术后反流性食管炎等效果更佳，值得充分重视。

5 积极开展癌肿复发患者的手术与相关治疗

临床上收治的病人多属中、晚期，即使施行了根治性手术，仍有相当部分病人终因肿瘤复发而死亡。既往，肿瘤一旦复发，临床上多采取非手术治疗等对症处理，缺乏积极治疗的手段。近年来，不少作者致力于胃癌术后复发原因的研究，总结出胃癌术后复发的常见类型主要有：①残胃或手术野局部复发；②腹膜复发；③血源性转移复发。据日本一大组14 000例胃癌术后随访资料表明，残胃手术野复发占25.9%，腹膜复发占50.4%，肝脏、肺、骨骼等血源性转移占14.7%，其他部位4.4%。研究表明，对于胃癌术后复发的病人，手术再切除仍不失为一个可供选择的有效措施，尤其是对仅有残胃或手术野局部复发的病例。手术主要有三大类型；①根治性再切除术：主要对象为残胃内或胃肠吻合口处癌肿复发并排除其他远处转移者，原则上以施行全胃根治性切除术为主，扩大淋巴结清扫，必要时可合并脾脏、胰腺体尾部等其他脏器的联合切除，以求手术的彻底性，文献报告此类手术的5年生存率仍可望达到30%；②转移灶切除术：主要针对某一脏器的局限性复发灶，如对局限于肝脏一叶内的复发灶可行部分肝脏切除术；③姑息性手术或去肿瘤负荷术：该类手术主要是以缓解患者临床症状或减少肿瘤负荷为目的，以便为其它非手术治疗创造有利条件，如姑息性肿瘤切除术，针对腹膜结节性转移灶所作的区域性腹膜切除术和各种内转流术等。因此，只要采取积极的态度，对癌肿复发局限者进行手术治疗仍有望提高整体生存率。

作为胃癌术后复发患者的综合治疗措施，化疗仍为最重要的治疗手段之一，途径主要有全身性与区域性两大类。近年来，临床上选用的一些高效低毒化疗新药和联合化疗新方案，例如紫杉醇类（PCT和DCT）、第三代铂类（OXA）、拓扑异构酶抑制剂（HCPT和CPT11）、吡柔比星和口服氟化嘧啶药（S－1和CAPE）等，取得了较好的肿瘤反应率（tumor response rate，TRR）。针对体内某一特定部位的复发灶，还可利用介入技术进行化疗，例如治疗肝脏复发转移灶。近年来，尝试应用放疗或生物免疫疗法治疗复发患者也取得了一些进步。因此，针对患者的具体情况，应给予合理的综合治疗，以求进一步改善患者的综合疗效。

Some key problems on improving comprehensive surgical treatment for the patients with gastric cancer

Zhu Zheng－Gang
Department of Surgery，Ruijin Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China

Gastric cancer；Surgical treatment

R735.2

A

2095－378x（2012）01－0004－04

朱正纲（1954－），男，博士生导师，研究消化肿瘤综合治理.