百草枯中毒治疗的研究进展

王良慧 张泓

百草枯(paraquat，PQ)为接触性除草剂，因其除草效果良好、土壤残留毒性小，而被广泛应用于农业生产。但人体一旦误服或口服百草枯中毒，因其致死剂量小，组织扩散性强等特点，药物进入体内后可迅速分布至体内多个脏器，严重者可出现多器官功能损害，其中肺纤维化损伤，导致严重的呼吸衰竭，更是百草枯中毒死亡的主要原因。急性百草枯中毒死亡率极高，给社会、家庭带来较大威胁，同时也是急危重症专业临床工作者面临的巨大挑战。目前运用于临床的各种方法疗效均不确切。全球各国尝试研究治疗百草枯中毒多年，但至今尚未发现特效解毒剂，一些特殊治疗尚处在研究阶段。本文试就近年来对百草枯中毒机制以及治疗进展做一综述，旨在为临床急性百草枯救治提供理论依据。

1 百草枯药物特性及中毒作用机制

百草枯的化学名称1，1一二甲基一4，4联吡啶阳离子，其商品多为20%的紫蓝色溶液。百草枯可经胃肠道、皮肤和呼吸道吸收。口服是中毒的主要途径，毒物吸收后几乎不与血浆蛋白结合，约2 h其血浆浓度达到峰值，并迅速分布到肺、肾脏、肝、肌肉、甲状腺等器官组织，15～20 h后血浆浓度缓慢下降，最终以原型从肾脏排出。百草枯进入人体后蓄积于肺组织被肺泡Ⅰ型、Ⅱ型细胞主动转运而摄取。在细胞内活化形成过量超氧化阴离子自由基及过氧化氢。可引起肺部病理学改变导致肺出血和不可逆性肺间质纤维化［1］。杨明等对百草枯中毒死亡尸解发现肺部炎性细胞浸润，肺泡上皮细胞增生，肺组织呈不同程度纤维化［2］。

2 百草枯中毒的临床表现

2.1 一般表现 口服百草枯后可致口腔、舌咽以及食管黏膜糜烂或溃疡，严重者可出现穿孔;还可有发热、恶心、呕吐、腹痛、呼吸困难等。口服百草枯＜20 mg/kg，临床症状不典型或仅限于胃肠道症状，预后较好;口服百草枯20～40 mg/kg，患者多出现肾衰竭及肺纤维化，多数于2～3周后死亡;口服百草枯＞40 mg/kg，可迅速出现包括循环衰竭在内的多脏器功能衰竭，晚期肺纤维化可致呼吸衰竭。有报道给鼠灌服百草枯(364 mg/kg)，数小时内小鼠死亡，病理发现心肌组织水肿、充血、出血等［3］，且小鼠心肌组织百草枯浓度与存活时间呈负相关。

2.2 影像学特征 早期(3 d内)主要表现为肺纹理增多、磨玻璃样改变、胸膜下线和心脏增大;早q-期(4～7 d)主要表现为磨玻璃样改变、肺间质纤维化、胸膜下线、胸腔积液和心脏增大;中期(8～14 d)主要表现为肺纹理增多、磨玻璃样改变、肺间质纤维化、胸膜下线、胸膜增厚、心脏增大;中后期(15～28 d)主要表现为磨玻璃样改变、肺间质纤维化、胸膜下线、胸膜增厚;后期(＞28 d)则以肺间质纤维化、胸膜下线多见。

3 百草枯中毒的治疗

3.1 治疗通则 ①脱离中毒环境:中毒患者应尽早脱离中毒环境，皮肤、眼睛接触后及时去除被污染的衣物，同时给予清水冲洗，避免毒物经皮肤黏膜进入体内。②促进毒物排出:中毒者应及时送至医院给予洗胃、灌肠、口服吸附剂。洗胃可用1%皂土溶液或2%碳酸氢钠溶液，洗胃后胃管注入15%漂白土混悬液、活性炭及思密达行吸附治疗。这是目前认为行之有效的处理方法［4］。另外，在中毒极早期，甚至在中毒现场立即给予泥浆水灌胃［5］是可行的。③血液灌流(HP)和血液透析(HD):除常规输液、利尿剂外，最好在患者服毒后6～12 h内进行血液灌流或血液透析，血液灌流对毒物的清除率是血液透析的 5 ～7 倍［6］。Moon-Soo Kangden等［7］在比较肾清除率和血液灌流对PQ的清除效果比较中发现越早使用HP，可较快清除血液中PQ量。王伯良等［8］对中毒6 h内及6 h后给予HP治疗，对比观察2组的治疗效果。发现中毒6 h内进行血液灌流后MODS及ARDS的发生率小于6 h后行HP组，统计学意义(P＜0.01)，故尽早应用HP可明显提高急性百草枯中毒患者治愈率。④一般药物治疗:百草枯主要以原形经肾小球滤过和肾小管主动排泄，因此应早期使用利尿剂，保证每天足够的尿量，促进毒物经肾排出。一般药物如维生素C、维生素E、谷胱甘肽的抗氧化作用已基本得到公认，其中维生素C对百草枯中毒有双重作用，且不同剂量作用时分别产生抑制细胞凋亡和促进细胞凋亡的作用，这与受损细胞释放的金属离子有关［9］。此外，赵群远等［10］对染毒大鼠使用乌司他丁，发现未使用乌司他丁组大鼠肺的病理学改变为急性弥漫性肺损伤;乌司他丁组大鼠的病理学改变为局灶性肺泡隔少量炎性细胞浸润，乌司他丁对百草枯中毒大鼠的肺损伤具有保护作用。Ma等［11］研究发现氨溴索能明显增加肺表面活性蛋白-A(SP-A)的合成和分泌，减轻PQ导致的急性肺损伤。SP-A在PQ导致的急性肺损伤中的作用已得到证实，具体作用机制需要进一步研究。王文生等［12］使用大剂量氨溴索联合乌司他丁:对照组给予洗胃，导泻，血液灌流，激素等常规治疗;治疗组在常规治疗的基础上，早期应用氨溴索联合乌司他丁连用7 d后观察疗效发现对照组入院后发生MODS、死亡率、存活天数差异有统计学意义。依达拉奉是一种新型抗氧化自由基清除剂，能抑制细胞膜的脂质过氧化抑制再灌注损伤。是目前治疗急性百草枯中毒有效的药物。曾富荣等［13］对照组给予常规清除毒物(洗胃、导泻、血液灌流、利尿等)甲强龙冲击疗法，对症支持等综合治疗，治疗组在上述综合治疗的基础上加用依达拉奉，并严密观察血气分析、肝肾功能、心肌酶谱、胸片等动态变化。治疗组22例有效13例(59.09%)，死亡 9例(40.91%);对照组 16例有效 3例(18.75%)，死亡13例(81.25%)。结果果显示依达拉奉能减少病死率。

3.2 激素和免疫抑制剂 糖皮质激素具有维持细胞膜稳定性的功能，能降低毛细血管通透性，防止细胞受损后自溶和死亡，并能抑制过度的炎症反应，降低儿茶酚胺和炎症介质释放，从而起到保护机体的作用。免疫抑制剂(主要是环磷酰胺)有广泛免疫调节作用，可影响细胞内所有成分，以及自身免疫，又可通过减少白细胞减轻由其引起的肺部炎症。Saeed Afzali［14］对PQ中毒患者分组治疗，对照组(11例)使用常规治疗方案，治疗组(9例)在对照组基础上加用甲强龙联合环磷酰胺冲击治疗，发现对照组治疗后死亡率达81.8%，治疗组死亡率为33.3%(P＜0.05)，其死亡原因均为ARDS，提示激素联合环磷酰胺治疗可能减轻肺损伤，降低PQ中毒死亡率。Lin等［15］在1992-1997年做了一项随机对照试验:甲强龙联合环磷酰胺冲击治疗PQ中毒患者，对照组给予常规治疗，实验组在常规治疗方案基础上加用激素联合环磷酰胺(甲强龙1 g，连用3 d，环磷酰胺1 g，共2 d)效果明显，对照组死亡率为57.1%，治疗组为18.2%(P=0.0052)。2006年，Lin［16］再次对百草枯患者行相同随机双盲对照试验，对照组7例，治疗组16例，随后20 mg/d的地塞米松直至中毒患者氧分压大于80 mm Hg，若氧分压低于60 mm Hg，则继续甲强龙联合环磷酰胺冲击治疗，结果发现对照组死亡6例(85.7%)，治疗组死亡5例(31.3%)(P=0.0272)，提示该种新治疗方法能减低PQ中毒死亡率。Li LR等［17］等在2010年对上述三次研究的死亡率进行Meta分析，结果提示，实验组与对照组相比，实验组的死亡率显著降低(P=0.0019，RR=0.72，95%CI:0.59-0.89)。

3.3 抗PQ抗体 国外有人通过动物模型研究试验PQ抗体对PQ中毒的治疗，如PQ-ab，可使PQ从肺组织解离，治疗效果明显。但研究发现，使用PQ特异性抗体可使PQ与血浆分离，却不能阻断PQ在肺等组织的聚集［18］。抗PQ抗体有望成为治疗PQ中毒的一个新方法，但尚需要进一步研究如何阻断PQ在组织中的聚集。

4 小结

百草枯中毒目前无特效治疗方法，一旦百草枯对机体的损害启动，所有的治疗方法均难以改善患者预后，目前众多的治疗方法，都是处于探索中。作为医护人员，一方面加强基础研究，继续努力寻找治疗百草枯中毒的更有效的治疗办法，增加患者的存活率。另一方面呼吁国家加强对百草枯的生产、销售和使用各个环节的严格限制管理，此外在产品中强制加入催吐剂、臭味剂、警示色等也有一定作用。

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