白细胞介素6在心脑血管疾病中的临床应用新进展

赵卫新 苏国生

当前，人们对白细胞介素6(IL-6)基因多态性的研究越来越多，大多认为IL-6基因多态性位点的改变与多种疾病的发生发展、严重程度密切相关，特别是与心脑血管疾病方面的相关性尤为突出。为了解IL-6基因多态性在心脑血管疾病中的临床应用新进展，笔者收集近年来的相关文献报道，现将结果综述如下。

1 IL-6的生物学特性

白细胞介素6(interleukin6，IL-6)，又称为肝细胞刺激因子(hepatocyte stimulating factor HSF)、B细胞刺激因子-2(Bcell stimula.tingfactor-2，BSF-2)、B细胞分化因子(Bcell differentiation factor 2，BSF-2)、β2 干扰素(interferon-β2，IFN-β2)等。人们通过逆转录技术于1986年发现它们具有相同的cDNA，并统一命名为IL-6。人类IL-6由184个氨基酸残基构成的糖蛋白，分子量为21 kD。IL-6有4个反平行排列的α螺旋，由2个长的和1个短的襻结构连接。IL-6的来源广泛，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核/巨噬细胞、角质细胞、T细胞、B细胞、平滑肌细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞、血管内皮细胞、腹膜上皮细胞、肥大细胞、成纤维细胞、脂肪细胞等。近年研究显示，脂肪组织是IL-6的重要来源，且网膜脂肪组织释放的IL-6是皮下脂肪组织的2～3倍［1-2］。IL-6具有以下的生物学特性:①可诱导细胞因子的产生:一般在机体发生组织损伤、感染及炎症等应激原的作用后，机体在短时间(数小时至数日)内，肝脏被IL-6、肿瘤坏死因子、IL-l刺激而合成一些蛋白，如C反应蛋白、α1抗凝乳蛋白酶、α1酸糖蛋白、血纤维蛋白原和补体C3等，这些蛋白统称急性时相反应蛋白(acrtephase protein，AP蛋白)。②可诱导细胞增殖分化、生长IL-6使之成为细胞毒性T淋巴细胞的终末辅助因子。能促进浆细胞瘤、B淋巴细胞杂交瘤、肾小球系膜细胞、角朊细胞和造血干细胞等增殖。③组织损伤作用IL-6参与组织纤维化，且于血管内皮损伤有关。④内分泌代谢作用IL-6不仅在炎性反应中发挥重要作用，在内分泌和代谢调节中也发挥重要作用。IL-6是炎性应激状态刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴的主要细胞因子之一;IL-6对胰岛素的分泌有协调作用，在正常情况下，IL-6是胰岛行使功能的促进因子，过量的IL-6导致胰岛B细胞损伤［1-3］。

2 IL-6在冠心病中的应用

IL-6基因多态性在冠心病中具有一定的相关性，冠心病是一种炎症性疾病，慢性炎症参与并贯穿了动脉粥样硬化的各个阶段，其发生发展由环境因素和遗传因素相互作用的结果。从循环中细胞对动脉内层的浸润到斑块纤维帽的脆性增加，以及最终导致斑块的破裂出现急性冠脉综合征(ACS)，炎症在冠状动脉性疾病(CAD)的发生发展中起了关键性的作用。IL-6是冠脉斑块炎症事件重要的局部和循环标记物，在CHD发生中具有比CR P重要的作用，IL-6基因是CHD发病的重要候选基因之一。曹瑞娟［4］综述一项前瞻性研究发现，在随访6年的2751例健康中年英国男性中，共有162例研究对象发生了CHD事件，虽然该组人群IL-6基因2174 c等位基因频率与未发CHD事件组无差异，但基因型频率存在差异(P=0.046)，2174 c等位基因携带者发生CHD的危险性同GG型相比为1.54(95%CI∶1.00～2.23，P=0.048)，这种作用强度在吸烟患者中更明显(OR=2.66，95%CI∶1.64～4.32)，校正传统危险因素的影响后仍有意义(P=0.04)。生存分析表明同GG型相比，GC型生存率下降，CC型无变化，提示呈非共显性遗传，而2572 c/G多态性不影响CHD发生的危险性。这说明IL-6基因多态性在冠心病发病中具有一定的相关性。

3 IL-6在其他心脑血管疾病中的应用

IL-6基因多态性在其他心脑血管疾病中也具有一定的相关性，Jang等［5-7］研究显示白细胞介素-6基因多态性与高脂血症的相关性，认为IL-6-634 cG及GG基因型和G等位基因携带者容易患有高脂血症。研究表明，携带CG基因型的人群患有高脂血症的风险是携带CC基因型的1.671倍，而携带GG基因型的患病的风险是携带CC基因型的2.18倍，由此可知，携带IL-6-634 g/C的各种基因型及等位基因均有可能患有高脂血症。在高脂血症患者中血清总胆固醇(TC)浓度水平携带CG及GG基因型的患者明显高于CC型，而携带GG基因型的患者HDL-C浓度水平明显低于CC型，正常人群所携带的各基因型各项血脂指标均未见明显异常，这恰恰进一步说明了携带GG基因型的患者TC和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)代谢改变导致高脂血症的发生。提示IL-6基因多态性可能与高脂血症的发生、发展存在一定的相关性。王玉霞等［8-13］报道，2型糖尿病又称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)很容易发生非酮症高血糖高渗性昏迷(NKHHC)，常见微血管慢性并发症有肾脏病变、视网膜病变、植物神经病变及周围神经组织病变，大血管可并发动脉粥样硬化性心脏病以及外周血管病变。目前认为2型糖尿病的发病原因不在胰岛。IL-6作为炎性因子在体内与内分泌关系密切，2型糖尿病和胰岛素抵抗状态时IL-6的水平异常升高。因此，研究者认为IL-6水平升高可能与T2DM的发病存在重要的相关性。国外许多文献也报道［8］，IL-6基因多态性572 cG基因位点启动子与2型糖尿病以及糖尿病肾病的严重程度有重要的关系。研究还显示，IL-6基因多态性可能是2型糖尿病患者患病危险因子，IL-6基因多态性的深入研究可更好地解释那些无传统危险因素的糖尿病易感人群的患病原因，进而从基因水平上证实了炎症反应参与2型糖尿病的发生，进一步说明炎症在2型糖尿病发病中发挥了一定的作用，从而给2型糖尿病的抗炎治疗提供了重要的理论依据［9-13］。刘东芳等［14-20］研究发现IL-6基因多态性与脑梗阻有关。他们通过对脑梗死组与对照组比较，观察IL-6-572 cG基因型的分布及等位基因频率，结果发现脑梗死组IL-6-572 cG基因型的分布频率和等位基因频率与对照组的比较，具有统计学意义，P＜0.05。研究显示，G等位基因携带者发生脑梗死的风险是C等位基因携带者的 1.815倍(R=1.815，95%Cl:1.305-2.149)，提示IL-6-572 cG基因多态性可能与脑梗死发生有关，-572 g等位基因可能是脑梗死发病的患病基因。脑梗死是一种多病因、基因性引起的疾病，生活方式、饮食结构、心理因素以及高血压、糖尿病、高血脂、遗传等因素都是公认的脑梗死患病的危险因素。一般情况下，脑梗死的发生取决于多个危险因素的协同作用所致，对IL-6基因多态性-572 c/G的深入研究，有助于进一步了解IL-6基因多态性在脑梗死发病中的相关作用。

综上所述，IL-6基因多态性与各种疾病的关系性研究举不胜举，并且取得重大的研究成果。深入研究IL-6基因多态性与心脑血管疾病的相关性及其发病机制对于防治心脑血管疾病的发生、发展具有重要意义。相信随着该研究的不断深入及检测技术的不断完善，特别是分子遗传学的发展，IL-6基因多态性将在临床心脑血管疾病的诊治中发挥更加重要的作用。

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