磺脲类药物在治疗2型糖尿病中的安全性问题

李宏

2型糖尿病是由遗传缺陷和后天各种环境因素导致的分泌缺陷和生物效应降低继而引起的以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。SU类药物是治疗2型糖尿病应用于临床最早和使用广泛的一大类药物。临床已用的SU类药物包括第一代药物，如甲苯磺丁脲、氯苯磺丁脲，和第二代药物，如格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等。两代SU类药物相比，第一代SU类药物对SU受体亲和力低、脂溶性差、对细胞膜穿透性差，口服剂量大;此外，第一代SU类药物的不良反应(ADR)发生率高于第二代SU类药物，特别是低血糖反应。目前临床已很少使用第一代SU类药物，而广泛用于临床的是第二代SU类药物。因此，关注第二代SU类药物在治疗2型糖尿病中的安全性就显得尤其重要。

1 SU类药物作用机制

SU类药物作用机制是SU类药物与细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使ATP依赖的K+通道关闭，引起膜电位去极化，使Ca2+通道开启，细胞内Ca2+浓度升高，促使胰岛素分泌而使血糖降低。有研究认为，SU类药物还有胰外作用，如改善胰岛素受体及受体后缺陷，增强胰岛素敏感性，降低血液黏稠度，增加纤维蛋白溶解活性等，有利于减轻或延缓糖尿病并发症的发生[1]。SU类药物主要适用于经饮食控制及体育锻炼2～3月疗效不满意的轻、中度且胰岛β细胞有一定的分泌胰岛素功能的2型糖尿病患者。

2 SU类药物的主要ADR

2.1 低血糖反应

2.1.1 SU类药物单用 低血糖反应是SU类药物最常见的、最有临床意义的ADR，在临床应用中，使用剂量过大，常导致血糖过低，如用于老年人，可出现眩晕和饥饿感，其危险性大于胰岛素引起的血糖过低[2]。第一代SU类药物较第二代更易引起低血糖反应，临床现已少用，第二代不同的SU类药物发生低血糖的风险是不同的，这可能与药物作用时间、剂量多少、降糖作用强弱有关。如格列吡嗪、格列喹酮，口服吸收快，最高药效时间与进餐后血糖上升时间较一致，在SU类药物中，它们半衰期短，持续时间短，引起严重持久的低血糖危险较小。SU类药物的长效制剂，如格列笨脲，引起血糖过低发作的危险性较大，特别是服用过量时，有致死的危险[2]，该药为长效制剂，降糖作用强，其代谢产物也具有降糖作用，二者均由肾脏排泄，如用于肾功能减退者，常可引起低血糖反应。据匡玉霞等报道，在181例降糖药不良反应分析中，发生ADR比例较高的药物是SU类的低血糖反应导致的代谢和营养障碍、神经系统损害、精神紊乱，其中发生例数最多的是格列苯脲[3]。

2.1.2 SU类药物与其他口服降糖药物合用 SU类药物与其他降糖药物，如胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、胰岛素增敏剂等，联合应用，可增加低血糖的发生[4]。胰岛素降糖作用是通过增加葡萄糖的利用、无氧酵解和有氧酵解，促进肝糖原和肌糖原的合成和储存，并能促进葡萄糖转化为脂肪，抑制糖原分解和糖异生而使血糖降低，低血糖反应也是胰岛素最常见和最严重的ADR，单独应用大约有5%的糖尿患者死于血糖过低，较少见胰岛素引起儿童的血糖过低[2]。如果胰岛素与SU类药物联合应用，增加低血糖的发生率。二甲双胍的降糖作用是促进糖酵解并抑制肝糖异生，抑制胰高血糖素的释放及其他拮抗胰岛素的物质，对2型糖尿病单独应用时，一般不引起低血糖，但与SU类药物合用时须注意出现低血糖[5]。据柯俊等对2006～2010年上海市口服抗糖尿病药物的不良反应报告分析，二甲双胍和格列齐特联用较易引起低血糖反应[6]。葡萄糖苷酶抑制通过在小肠刷状缘竞争性抑制 α-葡萄糖苷酶，减少淀粉、糊精及双糖在小肠的吸收，使餐后血糖降低。胰岛素增敏剂通过增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用。这两类药单独应用时不引起低血糖或甚少引起低血糖(＜2%)[4]，但与 SU类药物联合应用时，仍需注意药物累加作用引起低血糖的风险。

2.2 胃肠道反应 口服SU类药物约3%的患者出现胃肠道反应，如腹泻、恶心呕吐、腹疼等，可通过改变给药时间或减量来减轻胃肠道反应。

2.3 血液系统的改变 SU类药物在治疗2型糖尿病中，部分品种出现少见或罕见贫血、白细胞减少、血小板减少、粒细胞减少等，如格列奇特、格列美脲，一般在服药后1～2个月内发生，故应定期检查血象。

2.4 其他ADR 偶见黄疸、肝功能异常、皮疹、瘙痒等。对于肥胖的2型糖尿病患者，如不能严格限制每日进食总量，适量运动，服用SU类药物可使体重增加。

3 SU类药物与非降糖药物相互作用

SU类药物与非降糖药物合用，部分患者可出现血糖的波动，或致低血糖或升高血糖。在SU类药物与水杨酸类、磺胺类、氟喹诺酮类、β受体阻滞剂、别嘌醇、丙磺舒、双香豆素类、氟康唑、眯康唑、异酮可可碱、乙醇、单胺氧化酶抑止剂、卡托普利等药物联合应用时，可出现低血糖。在SU类药物与噻嗪类利尿剂、雌激素、孕激素、糖皮质激素、巴比妥类、氯噻嗪等药物联合应用时，可导致血糖升高。因此，合用时，应注意调整SU类药物的用量。

4 使用禁忌及注意事项

SU类药物虽然具有较好的降糖作用，但对有些患者是禁用的，对有些患者则是需要注意的。对1型糖尿病患者、急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者、严重的肝肾功能不全者、妊娠和哺乳期妇女和对磺胺类及SU类过敏者要禁用。对白细胞减少的患者，部分SU类药物，如格列吡嗪、格列齐特，也应禁用。老年2型糖尿病患者开始服用SU类药物宜采用小剂量，选用短效SU类药物，如格列吡嗪、格列喹酮，根据血糖情况，逐步调整到合适剂量。对同一患者一般不主张同时联合应用两种SU类药物。SU类药物餐前服用效果好，个别胃肠道反应严重者，可改为进餐时服用。

5 SU类药物的原发性失效和继发性失效

原发性失效是指糖尿病患者过去从未使用过SU类药物，应用足量的SU类药物一个月后未见明显的降糖效应。其原因可能是饮食控制不佳，运动量不够，严重的胰岛β细胞功能受损。还有一些糖尿病患者，在开始服用SU类药物治疗时，效果良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失，称为继发性失效，每年发生率为5% ～10%。继发性失效的主要原因为β细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。因此，大多数服用SU类药物的患者，在用药约十年后，需要同时与其他降糖药或胰岛素合用治疗。这样就可以降低继发性失效的发生率。比如，SU类药物与二甲双胍、噻唑烷酮类、胰岛素合用后，有些继发性失效的患者有可能明显改善胰岛β细胞的功能，恢复对SU类药物的敏感性。

6 结语

SU类药物经过半个多世纪的临床应用，它的降糖作用得到了肯定，已成为口服降糖药中品种最多、最重要的一大类，但在临床应用中应掌握适应证、禁忌证、药物相互作用等，在选择不同SU类药物时，要根据患者的年龄选择短效或长效的SU药物，加强血糖的监测，而且要与饮食、运动相结合，合理降糖，减少ADR发生，提高糖尿病患者的生活质量。

[1]李明珍，于德民.糖尿病口服药物的靶点治疗.中国处方药，2006，6(51):15.

[2]孙定人，齐萍，靳新华.药物不良反应(第3版).北京:人民卫生出版社，2003:703-706.

[3]匡玉霞，余雄杰，唐晓霞.181例降糖药不良反应分析.药物流行病学杂志，2010，19(12):703.

[4]国家药典委员会编.临床用药须知.北京:人民卫生出版社，2005:429-434.

[5]《中国国家处方集》编委会.中国国家处方集化学药品与生物制品卷.北京:人民军医出版社，2010:279.

[6]柯俊，汤文璐.2006-2010年上海市口服抗糖尿病药物的不良反应报告分析.中国临床药学杂志，2011，20(6):354.