利用动物模型分析黏合斑激酶在癌症中的作用

仇 平

1.综述

细胞外基质介导的细胞相互作用在肿瘤的起始发生、发展和转移中起有着非常重要的作用。黏合斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)是一种细胞质酪氨酸激酶，这种细胞质酪氨酸激酶是一种关键信号介导子，由FAK信号途径介导的促进细胞存活和增殖作用有助于肿瘤生长和转移细胞在新位点的存活等过程。进来，有利用动物模型分析已直接证明了FAK在肿瘤形成和发展中的作用。

动物模型是使用异种移植小鼠模型和条件性敲除小鼠的研究，从而为FAK致癌作用提供了更多直接证据。这些最初在小鼠异种移植模型中——这种小鼠可组成型活化重组体FAK(CD2－FAK)，获得的体内数据表明其可以转换免疫缺陷型小鼠MDCK细胞并诱导肿瘤的形成［1］。随后的一些研究为肿瘤异种移植小鼠模型中肿瘤的形成和发展需要FAK提供了更多的支持［2，3～6］。在U －215MG人类恶性星形细胞瘤中，FAK的过表达导致肿瘤体积和细胞数量的增加，这有助于肿瘤细胞增殖［7］。在成纤维细胞v－Src转化的NIH－3T3中FRNK稳定表达导致实验性肺转移且FAK似乎介导MMP－依赖的细胞入侵而不是模型中的细胞转移［8］。尾部静脉注射B16－F10小鼠癌细胞FRNK稳定表达会降低50%的肺癌转移［3］。虽然FRNK表达常常导致细胞死亡，这些研究结果似乎与FRNK表达克隆稀有片段的选择无关，这在某种程度上限制了FRNK导致的死亡调控，因为四环素可控诱导FRNK表达导致鼠乳腺癌模型原发肿瘤生长持续抑制和实验性肺癌转移［5］。这些结果进一步证实了用无FAK细胞或敲出细胞显示:通过调节uPA表达，FAK催化活性是转移乳腺癌发生所必须的［6］，且FAK对ErbB－2/3诱导乳腺癌形成和肺癌肿瘤转移是必要的［4］。

小鼠FAK基因敲除会因为细胞转移的过度缺失而导致胚胎致死［9］。虽然这些研究证实了FAK在胚胎发育中的关键作用，并由于其调控细胞转移暗示其涉及癌细胞转移，但胚胎致死阻止了使用完全敲除模型直接分析FAK在癌细胞发育和进程中的作用。但是有趣的是，McLean等人声称减少杂合体小鼠中FAK的表达会抑制［7］，12－二甲基苯蒽12－O－醋酸苯并蒽(DMBA/TPA)诱导乳头状瘤形成［10］。不过，在这两个阶段致癌模型中，恶性肿瘤转换率并没有改变，可能是因为FAK残基表达的存在。事实上，从皮肤上皮细胞和毛发囊细胞中专一条件性缺失FAK基因可显著降低乳头状瘤及鳞状细胞癌的形成、发展。这些结果提供了令人信服的证据——FAK有助于肿瘤和癌的形成。对FAK角质细胞仔细研究表明FAK会降低细胞周期运行、促使细胞凋亡［11］，这表明FAK依赖性细胞周期运行和生存信号是皮肤癌模型中肿瘤形成和发展所必须的。乳腺上皮细胞专一FAK敲除封闭了乳腺条件多瘤病毒中原癌细胞向癌细胞的转变，通过抑制细胞增殖而不是存活介导T转基因小鼠模型自发形成乳腺癌。有趣的是，FAK的缺失并不影响正常乳腺导管初始生长。这些结果表明，FAK调节的异常增殖对损伤增生及肿瘤转移是必须的［12］。

2.小结及展望

有大量的证据明确认定FAK是一种促进肿瘤形成、生长和转移的关键分子之一，可专门抑制FAK活性来提供治疗。它还为将FAK下游因子作为肿瘤诊断和/或预后生物标志提供了机会，从而使在研究癌症的发生、发展和治疗有了新的领域。但由于FAK随处表达，尽管表达水平较低，未来的研究仍然需要解决肿瘤特异性靶向问题。肿瘤特异性传递FAK抑制剂或结合其他肿瘤专一性药物部分调节FAK正常水平的表达或活性——单独使用的话效用低，可在临床试验中同时实现肿瘤特异性最大化和正常组织毒性最小化，这看起来是一个不错的策略。

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10 McLean G.W，Brown K，Arbuckle M.I，Wyke A.W，Pikkarainen T，Ruoslahti E，et al.Decreased focal adhesion kinase suppresses papilloma formation during experimental mouse skin carcinogenesis［J］.Cancer Research，2001，61:8385 －8389.

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12 Lahlou H，Sanguin-Gendreau V，Zuo D，Cardiff R.D，McLean G.W，Frame M.C，et al.Mammary epithelial-specific disruption of the focal adhesion kinase blocks mammary tumor progression［J］.Proceedings of the National，2007.