靶向制剂研究进展

李春霞，周元丽，孟凡胜

(山东大学附属济南市中心医院，山东 济南 250013)

靶向制剂亦称靶向给药系统(targeting drug delivery system，TDDS)，是一种能将药物有目的的输送到病灶部位，从而减少药物用量的新型药物制剂技术和工艺，而且便于控制给药的速度和方式.1906年由Ehrlich提出靶向制剂的概念.靶向制剂可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，是一种比较理想的给药方式，为第四代药物剂型，被认为是抗癌药的最适宜的剂型.近20年来随着细胞生物学、分子生物学和材料学等科学的飞速发展，靶向制剂的研究俨然已经成为国内外药剂研究的热点之一.国家自然科学基金委员会(NSFC)资助的药剂学研究项目中，靶向制剂的研究项目多达25项，占总资助项目的48.1%，这充分反映了靶向制剂研究在现代药剂学中的重要地位［1］.

采用脂质体作为药物载体是研究的重点，磁靶向、酶靶向制剂也是研究热点.此外，利用药剂学手段制成靶向给药系统最引人注目，即通过微粒将药物靶向输送至病灶部位，而对其他组织、器官和细胞影响很小，从而提高疗效和减少药物的毒副作用，因此，非常适合于作抗肿瘤药物、生物大分子的载体，并显示了良好的应用前景.靶向制剂是医药研究今后发展的一个重要课题.

1 靶向制剂的分类

最初狭义的靶向制剂指抗癌制剂，随着其研究领域逐渐拓宽，目前从载体物质、靶向的动力源和给药方式等方面都取得了突破性进展，因此，靶向制剂是具有靶向性的药物制剂统称.靶向制剂的分类方法也不尽相同，根据载体透过靶部位组织的方式［2］，可分为生物物理靶向给药制剂、生物化学靶向给药制剂、生物免疫靶向给药制剂、双重和多重靶向给药制剂.上述多种靶向性制剂中，双重和多重靶向给药制剂为靶向给药系统的研究重点.按靶向源动力类型可分为主动靶向制剂、被动靶向制剂和前体靶向药物，其中被动靶向制剂研究较多，具代表性的是微球、脂质体和毫微胶囊制剂.

2 靶向制剂的靶向机理

靶向制剂在体内的器官或组织的分布受到其粒子体积的制约，在体内微粒会由于机体内部的物理和生理的作用而选择性地聚集于肺、肝和淋巴等组织器官中，其中巨噬细胞吞噬的作用最为关键［3］.肝能迅速清除集中于肝中的200～400 nm的纳米囊与纳米球;淋巴能够将小于50 nm的微粒通过或者透过肝脏内皮细胞传递到脾和骨髓中;50～100 μm的微粒系统可以进入肝实质细胞中［4］.但是具有相同粒径的不同微粒可能作用于机体的不同靶器官，这是因为巨噬细胞上的有关受体能够结合吸附血液中的调理素的微粒，即微粒吸附调理素后并粘附于巨噬细胞表面，然后通过内吞、融合等生化作用进行摄取.所以，根据病变器官或组织来设计和选取具有靶向性的微粒，其粒径大小及其表面特征是至关重要的因素.

3 靶向制剂的作用特点

相比于普通制剂和缓控释制剂，靶向制剂具有以下特点:首先，靶向制剂能使药物迅速到达靶区，提高药物对靶区的指向性，最大限度地增加靶区的血药浓度，疗效达到普通制剂的数倍乃至数百倍［5，6］.其次，减少用药剂量，提高生物利用度;同时由于药物主要分布在病灶区，从而降低对正常组织或细胞的毒性;例如将具肝靶向的载体和药物偶联，使药物定向转运到肝脏，提高肝脏的血药浓度，从而增强疗效.另外，靶向制剂还具有药理活性的专一性等一系列特点.

4 典型的靶向制剂

4.1 脂质体(liposome) 脂质体是由磷脂双分子在水溶液中定向排列成的封闭式多双分子层小球状新型药物载体，也称类脂小球或人工细胞.其制备简单，具有控释、无免疫原性及提高疗效等特点.皮肤靶向和肺部靶向等都是脂质体的多种靶向部位代表性制剂.目前，紫杉醇靶向制剂为癌症化疗研究的热点，具有广阔的临床应用前景.吕宝军等［7］研究发现紫杉醇脂质体具有抑制直肠癌Colo320细胞增殖的作用.为提高脂质体的靶向性，近年来随着免疫磁珠等技术的发展，脂质体表面进行修饰已成为另一个研究的热点，例如组织器官受体的配体多为糖残基化合物，将特定细胞具有选择性亲和力的糖残基配体结合在其表面如免疫球蛋白等，从而使药物具有靶向性.也可利用抗原与抗体间特异性，将某种抗体修饰脂质体表面制备成免疫脂质体，提高其对靶细胞的识别能力，从而使脂质体具有高度专一靶向性.Suzuki等［8］用抗转铁蛋白受体单抗与脂质体偶联制备成能靶向富含TER细胞的免疫脂质体，发现这种脂质体包裹DOX能促进DOX进入K562/ADM细胞内，并使DOX的细胞毒性得到增强.

4.2 微球(microphere) 微球是指药物分子分散或被吸附在明胶、白蛋白等高分子聚合物载体中而形成的微粒分散系统.主要用于注射给药、动脉栓塞和口服等.目前微粒的研究用药多为抗癌药，也有抗生素、抗结核药、抗寄生虫药、平喘药、疫苗等［9］.

微球对药物的适应性强于脂质体，分子或微粉状态的药物可以分散在微球材料中，在制备工艺方面以及材料选择方面，微球都比脂质体要简便得多.蛋白质、多肽等生物大分子以微球为载体可以解决其在体内易酶解或水解失活，半衰期短等问题.为了提高微球的靶向性，近些年又研制出了免疫微球和磁微球.免疫微球是一种具有免疫活性的微球，它的应用很广，不仅用于抗癌药物的靶向给药，还可用来标记和分离细胞［10］.

其中药磁微球治疗乳腺癌、食管癌、皮肤癌等癌症已显示出特有的优越性.磁性微球能在外磁场作用下，特异性地集中在靶器官或组织，从而提高治疗效果.磁场能够明显抑制癌细胞生长，主要通过干扰细胞的有丝分裂，从而降低DNA合成，并改变肿瘤细胞生物膜的功能，从而增强抗癌药物的细胞毒作用，最终使患者肿瘤缩小，自觉症状改善等［3］.其原理就是利用体外磁场将磁性微球定位于肿瘤病灶区，控释药物，杀伤肿瘤细胞.

4.3 纳米粒(nanopartiles) 纳米科技已广泛应用于生物医药领域，且纳米粒疗法正逐渐应用于癌症临床.药物能溶解或者包裹于纳米粒中，于水中形成近似胶体的溶液，具有靶向性、缓释性、疗效高等特点［4］.

纳米粒具备促进肿瘤细胞吸收和靶向定位的功能，可在增强疗效的同时减少不良反应［11］.在胶体载体表面通过共价或非共价的形式连接能靶向血脑屏障的配体可以提高其对脑部肿瘤的选择性，开发靶向性转运增强的纳米粒对抗肿瘤药物穿越BBB治疗脑部肿瘤具有重要意义［12］.

纳米粒经过静脉注射后被网状内皮系统所吸收，主要分布于肝、肺、脾等器官［13］.研究生物相容性好、易于体内降解的天然固体脂质材料成为发展趋势.固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)是近年来正在发展的一种采用卵磷脂等固态的脂质为载体的新型纳米粒给药系统.它可以用来控制药物的释放，避免药物的降解和泄漏，具有良好的靶向性.

5 靶向制剂医药领域中的应用

5.1 抗肿瘤药物 国外靶向抗肿瘤药物载体系统研究中，脂质体、微球、微囊、纳米粒、乳剂等一直是研究的重点.关注的热点主要是载体材料的筛选以及载体的修饰，期望获得适宜的释药速率和较高的靶向能力.例如在生物化学靶向制剂研究中，丛小明等［14］探索了肿瘤热疗性 Mn0.5Zn0.5Fe2O4纳米粒的生物相容性，发现其低毒性的特点;戎佩佩［15］发现pH敏感阳离子纳米脂质体作用机理独特，有望成为新型包载抗癌药物的靶向制剂.

5.2 生物制品 生物制品自身很不稳定，人体内很容易水解或酶解而失效.靶向制剂能够避免蛋白质、多肽类药物受到外部剧烈环境的破坏;还能延缓药物的释放，减少给药次数;提高药物的靶向性，降低给药剂量;有可能实现口服给药途径.

6 展望

目前，多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其发展还有许多问题有待解决.如脂质体靶向系统存在靶向制剂分布不理想、自身稳定性欠佳等缺点;但是随着国内外靶向制剂研究的不断深入，并且在抗癌药物靶向制剂研究开发方面已经取得了重大进展，有些制剂已用于临床，并显示了令人鼓舞的前景.相信在药学、医学、化学等多学科的共同协作努力下，靶向制剂必将有更广阔的应用前景.

［1］吴镭，张强，杨晓春.我国药剂学基础研究的热点领域和基本思路简析［J］.中国医药工业杂志，2002，33(2):98－103.

［2］陈秀丽，吴泽志，冯全义，等.抗癌药物靶向制剂的研究现状［J］.重庆大学学报(自然科学版)，2004，27(9):92－95.

［3］商磊，郭伟英.抗肿瘤中药靶向制剂研究进展［J］.医学综述，2009，15(16):2435 －2437.

［4］孙丹丹，闫雪生，李百开.纳米粒与靶向制剂在抗肝癌药物中的应用［J］.齐鲁药事，2011，30(6):355 －357.

［5］陈亮，陈学敏.国内靶向制剂的研究现状［J］.儿科药学杂志，2003，9(1):10 －12.

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［7］吕宝军，张红雨.紫杉醇脂质体抑制直肠癌Colo320细胞增殖的实验研究［J］.中国实用医药，2010，5(31):13－14.

［8］Suzuki S，Inoue K，Hongoh A，et al.Modulation of doxorubicin resistance in a doxorubicin－resistant human leukaemia cell by an immunoliposome targeting transferring receptor［J］.Br J Cancer，1997，76(1):83 －89.

［9］李学涛，田景振，张玉娟.靶向制剂的研究进展［J］.食品与药品，2006，8(02A):13 －17.

［10］孙燕.靶向制剂的研究现状与发展趋势［J］.中国实用医药，2011，6(4):258 －259.

［11］梁尔光，王玉丽，高春生.纳米粒疗法:一种新兴的癌症治疗方法［J］.国际药学研究杂志，2009，36(1):71 －75.

［12］孙丹丹，闫雪生.纳米微粒靶向治疗脑癌研究进展［J］.中国医药指南，2011，9(21):241 －243.

［13］王新春，何军，阳长明，等.中西药被动靶向制剂的研究新进展［J］.中国医院药学杂志，2003，23(4):238 －240.

［14］丛小明，张东生，唐秋莎，等.肿瘤热疗用 Mn0.5Zn0.5Fe2O4纳米粒的生物相容性［J］.东南大学学报(自然科学版)，2007，37(3):476 －480.

［15］戎佩佩，宋金春.羟基树碱pH敏感阳离子纳米脂质体的制备［A］.2009年中国药学大会暨第九届中国药师周论文集［C］，2009:2536 －2541.