116例耐多药肺结核治疗转归情况影响因素分析

杜雨华 苏汝钊 周惠贤 谭守勇

结核病是一种严重危害人类健康的慢性传染病，耐多药肺结核（MDR－TB）是造成目前全球结核病疫情回升的最主要原因之一，也是全球结核病控制的难题［1］。MDR－TB的治疗非常困难，这类患者治疗费用高，治疗失败率高，且如果治疗失败将可能成为不可治愈患者，造成严重的公共卫生问题和社会问题。目前我国DOTS策略并没有将MDR－TB防治纳入其中，MDR－TB治疗方案和管理方法均有待探讨解决。本研究对2004年1月至2007年12月我院收治的116例MDR－TB患者的治疗效果及可能影响MDR－TB化疗效果的因素进行回顾性分析，为制定结核病控制策略提供参考。

资料和方法

一、研究对象

（一）患者选择

2003年1月至2007年12月在广州市胸科医院和广州市结核病防治所就诊的 MDR－TB患者141例，均经广州市胸科医院和广州市结核病防治所登记治疗转归。所有患者均经菌型鉴定为Mtb（按照中国防痨协会《结核病诊断细菌学检验规程》［2］鉴定），并经药物敏感性测定（按照文献［3］中的比例法进行）为耐多药Mtb。

（二）相关概念

1.耐多药肺结核患者：指至少耐INH和RFP 2种或2种以上药物的结核病患者。

2.治愈：符合下列条件之一者：（1）患者完成了疗程，在疗程的后12个月，至少5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30d。（2）患者完成了疗程，在疗程的后12个月，仅有1次痰培养阳性，而这次阳性痰培养结果之后最少连续3次培养阴性，其间隔至少30d；且不伴有临床症状加重，胸部X线显示病灶吸收。

3.失败：符合下列条件之一者：（1）治疗的最后12个月5次痰培养中有2次或2次以上阳性；（2）治疗最后的3次培养中有任何一次是阳性；（3）临床决定提前中止治疗者（如因严重不良反应等）。

4.死亡：在治疗过程中患者由于各种原因导致的死亡。

5.丢失：由于任何原因导致的治疗中断连续2个月或以上。

6.迁出：患者转诊到其他结核病防治（简称“结防”）机构。

以上相关概念和指标均参照文献［4］所述。

二、管理方法和治疗方案

MDR－TB治疗管理：在治疗全过程中采用结核病专科医生治疗宣教，患者每周门诊取药，社区医生家庭访视、数药核实、误期追回，家属家庭督导来保证患者规则治疗的全程管理方法为主，部分患者治疗早期住院治疗。治疗方案：全部采用个体化治疗方案，由经治医生根据患者既往抗结核用药史、痰Mtb一、二线药敏试验结果和患者个体情况制定。

三、调查内容和方法

在中山大学公共卫生学院统计学专家及省结核病预防控制中心专家共同指导下设计专题结构式调查表，利用问卷调查和肺结核患者病历、登记管理卡收集结核病患者相关资料，调查内容主要包括：患者一般情况、结核病治疗史、影响治疗相关因素等。

调查方法：资料收集者为经过统一培训的课题组调查员，由调查组成员采用电话或邮信方式预约患者返回医院复诊或上门家访，进行面对面的问卷调查。

四、统计分析方法

以Epidata软件建立数据库录入所有数据。用SPSS 11.0统计软件包进行单因素卡方检验，多因素logistic回归分析。多因素logistic回归模型拟和是否治疗失败与可能的影响因素之间的数量关系，采用逐步法选择有统计学意义的影响因素并评价其效果。变量保留和剔除的标准均为α＝0.05。如果影响因素是分类变量，则先将其转换为哑变量后再参与模型拟合。以P≤0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

2003年1月至2007年12月5年间在广州市胸科医院及广州市结核病防治所患者1575例，其中MDR－TB患者141例，耐多药率9.0%。141例MDR－TB患者中接受二线抗结核药物个体化治疗的116例［其中，广泛耐药结核病（XDR）9例；MDR 107例（仅耐INH＋RFP者20例，耐INH与RFP＋1种一、二线抗结核药者36例，耐INH与RFP＋2种及以上一、二线抗结核药物者51例）］，拒绝自费二线抗结核药物治疗13例，确诊MDR－TB后患者要求回家乡治疗或因去外地工作到外地治疗的共5例，因肝、肾功能异常无法接受二线抗结核药物或因二线抗结核治疗1个月即因肝、肾功能损害而拒绝二线抗结核药物治疗的共4例，确诊MDR－TB后患者拒绝再联系的2例，确诊MDR－TB后患者未接受二线抗结核治疗已死亡的1例。接受二线抗结核药物个体化治疗的116例 MDR－TB患者中，男性75例，占64.7%；女性41例，占35.3%。年龄在20～84岁之间，平均年龄（44.26±17.57）岁。116例MDR－TB患者治疗转归情况：治愈64例，治愈率55.2%；失败29例，失败率25.0%；因结核病死亡8例，因其他疾病死亡5例，死亡率11.2%；丢失7例，丢失率6.0%；迁出3例，迁出率2.6%。

二、MDR－TB患者治疗失败和死亡单因素分析

以治疗结局为应变量（0＝治愈，1＝失败或结核病死亡），以性别、年龄、婚姻状况、户籍、X线病变范围、空洞、耐药情况、接受抗结核治疗次数、化疗方案是否合理、是否合并其他疾病、是否规则治疗、是否加用免疫增强剂、是否有外科手术或纤维支气管镜介入治疗为自变量进行单因素logistic回归分析，其中是否规则治疗、化疗方案是否合理、肺部空洞性病灶等因素与 MDR－TB治疗失败和死亡有关（表1）。

三、MDR－TB治疗失败和死亡多因素logistic回归分析结果

根据单因素logistic回归分析结果。筛选出差异有统计学意义的因素进行多因素非条件logistic回归分析，了解肺结核治疗失败和死亡的联系情况。将单因素分析中OR值有统计学意义的因素进行多因素条件logistic回归模型拟合，最终差异有统计学意义的因素有“是否规则治疗、化疗方案是否合理、肺部是否有空洞性病灶”，是肺结核治疗失败和死亡的主要危险因素（表2）。

表1 116例MDR－TB患者治疗失败和死亡的单因素logistic回归分析结果

表2 广州市MDR-TB治疗失败和病死的多因素logistic回归分析结果

讨 论

我国是结核病和耐药结核病流行较严重的国家，耐药结核病发生率和治疗效果与国家结核病控制规划实施效果成负相关，耐多药情况已成为我国结核病控制效果起主要限制性作用的因素［1］。广州市目前对MDR－TB患者主要采用结合药物敏感试验结果和既往用药史制定的二线抗结核方案治疗，疗程为18～24个月。近几年国内外采用二线抗结核药物组成的治疗方案，治疗MDR－TB患者的治愈率差异很大［6-8］，Senaratne［6］报道治愈率为29%，高微微等［7］报道为42.3%，李月龙等［8］报道为86.5%，而本研究中116例MDR－TB患者的治愈率为55.2%。杜建等［9］通过文献检索统计 MDR－TB患者平均治疗成功率为61.2%。可见MDR－TB治愈率受许多因素的影响。

本研究结果表明，是否规则治疗是影响MDRTB患者治愈率的关键因素之一，有研究进一步分析显示治疗管理不善、药物不良反应和经济困难也是造成不规则治疗的主要原因。由于二线抗结核药物不良反应多，约19%患者可因药物不良反应导致治疗不规则或治疗方案调整［10］。目前针对 MDRTB患者也建议采用全程督导管理［4］。但由于目前结防机构尚未将MDR－TB管理治疗效果纳入结核病控制项目考核指标，还没有形成有效的管理机制，再加上由于各种原因导致的患者治疗依从性差、治疗周期长等原因，造成能接受全程督导的患者不多，再加上由于工作的因素，某些患者会因工作无法按时就诊，这些都会造成治疗期间的不规则治疗，影响治疗效果。

本研究显示：化疗方案不合理亦是MDR－TB患者治疗失败和死亡的主要因素之一，以文献［5］所述规定为标准进行比较，化疗方案不合理主要表现为药物联合不合理、药物治疗剂量不足、治疗疗程不足。这与不同医务人员对个体化治疗方案和药物不良反应认识参差不齐有很大关联，反映出医务人员这方面知识的薄弱。应加强医生对MDR－TB治疗方案的培训，加强业务管理，规范MDR－TB患者个体化治疗，从而提高MDR－TB患者治愈率。

本研究多因素分析结果还表明，患者肺部病灶内空洞情况亦是影响治愈率的一种主要因素。肺部病灶存在空洞，且病灶部位生理结构紊乱，使得局部有效血供差，在这种情况下 Mtb供氧条件比较好［11］，使得治疗效果不显著。

与既往报告的涂阳肺结核治疗失败的影响因素有所不同［12］，本研究未发现年龄、合并症对 MDRTB患者治愈率的影响。有研究表明仅耐INH、RFP的患者与耐HR＋2种及以上耐药的患者治疗效果相差很大［13］，但本研究亦未发现MDR和XDR（除耐INH＋RFP之外，同时还对氟喹诺酮类和1种或几种注射用抗结核药耐药，如阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素等）对治愈率的影响，可能与本研究纳入的患者中XDR患者较少有关，仅9例；而107例MDR中仅耐INH＋RFP者20例，耐INH与RFP＋1种一、二线抗结核药物者36例，耐INH与RFP＋2种及以上一、二线抗结核药物者51例，这些患者许多既往治疗时间长，虽不是同时对氟喹诺酮类和1种或几种注射用抗结核药耐药，但也存在耐链霉素、乙胺丁醇、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等的耐药现象［7］。

由于本研究MDR－TB患者HIV筛检仅13例是阴性（本组患者只有13例患者做了HIV筛检而且全都是阴性），故合并症调查中未含HIV。

综上所述，在目前治疗管理条件下是否规则治疗、化疗方案是否合理、肺部病灶空洞情况是MDRTB患者治疗失败和死亡的主要危险因素。建议将MDR－TB防治工作纳入我国DOTS策略中，强化结防机构对MDR－TB患者治疗督导管理，制定合理的治疗方案，同时加强医生对MDR－TB治疗方案的培训，规范MDR－TB患者个体化治疗，加强对肺部有空洞的MDR－TB患者的会诊等一系列的措施，完善MDR－TB患者的治疗管理，提高治愈率。

［1］端木宏谨.加强对耐药结核病的研究.中华结核和呼吸杂志，2000，23（2）：69－70.

［2］中国防痨协会.结核病诊断细菌学检验规程.中国防痨杂志，1996，18（2）：80－85.

［3］World Health Organization.Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis［M／OL］.Geneva：WHO，1994.http：／／whqlibdoc.who.int／hq／1994／WHO＿TB＿94.178＿eng.pdf.

［4］中国全球基金结核病项目办公室.第五轮中国全球基金结核病项目（一期）耐多药肺结核病防治实施方案（修订版）.北京：中国全球基金结核病项目办公室，2007：31.

［5］中国防痨协会.耐多药结核病化学治疗的意见（试行）.中国防痨杂志，2003，25（1）：4－9.

［6］Senaratne WV.Outcome of treatment of multidrug resistant tuberculosis.Ceylon Med J，2004，49（3）：86－87.

［7］高微微，赵雁林，刘宇红，等.104例不同程度耐多药肺结核的临床分析.中国防痨杂志，2008，30（2）：114－117.

［8］李月龙，矫庆辉，王迓文，等.左氧氟沙星联合奈替米星治疗耐多药肺结核临床疗效观察.中国防痨杂志，2004，26（6）：351－353.

［9］杜建，徐彩红，李琦，等.不同类型治疗方案治疗耐多药结核病效果文献分析.中国防痨杂志，2010，32（8）：421－426.

［10］Patel K.Drug treatment options for multidrug－resistant tuberculosis.Conn Med，1994，58（4）：227－230.

［11］谢惠安，阳国太，林善梓，等.现代结核病学.北京：人民卫生出版社，2000：168.

［12］杜雨华，卢次勇，陈其琛.广州市涂阳肺结核患者治疗失败及病死的影响因素分析.中国防痨杂志，2007，29（3）：226－229.

［13］黄学锐，高微微，卜建玲，等.69例耐多药肺结核个体化治疗的疗效分析.中国防痨杂志，2004，26（5）：257－260.