90例乳腺癌化疗引起的三、四级腹泻奥曲肽及易蒙停治疗效果的对照研究

李博艳 李春国

1.内蒙古林业总医院如乳腺科，内蒙古呼伦贝尔 022150；2.内蒙古职业技术学院实验室，内蒙古呼伦贝尔 022150

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，我国的发病率20/10万左右，在女性恶性肿瘤中列第3位，而且发病率也呈逐年上升的趋势，因此乳腺癌是威胁女性健康的重要恶性疾病，近20年以来乳腺癌的治疗发生了翻天覆地的变化，化疗计量的增加，早期足量足疗程的治疗，大大提高了患者无病生存率及总生存率。现对该院2011—2012年收治的1 650例乳腺癌从中搜集Ⅲ～Ⅳ级90例腹泻病人进行mata分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 收集 该院收治的1 650例乳腺癌从中搜集Ⅲ～Ⅳ90腹泻病人进行mata分析，从应用易蒙停及奥曲肽治疗后腹泻缓解时间到患者全身症状缓解进行对比研究，选择范围Ⅲ～Ⅳ级腹泻患者，部分患者并发呕吐反应，归为奥曲肽组。年龄25～68岁之间，平均48岁，化疗第一周期或到第三周期均出现Ⅲ～Ⅳ级腹泻患者。奥曲肽药理作用：是人工合成的天然生长抑素八肽衍生物，可以减少肠系膜血管血流，抑制胰腺和胃肠激素分泌，可以减少肠系膜血管血流，抑制胰腺和胃肠激素分泌，延长大肠排空时间，并直接作用于黏膜上皮细胞，促进电解质吸收和减少液体分泌.有效率60%～95%，多用皮下注射，持续静点方式理论上有效，但没有临床研究使用[1]。一组给予患者奥曲肽，0.2 mg,3次/d,皮下注射，症状缓解不明显时，24 h后如果腹泻未见缓解，奥曲肽加量：每次加量50 ug患者应用3 d后腹泻缓解、1周后腹泻消失，流质饮食改为普食，患者电解质紊乱纠正，该院治疗组患者有效率88%(40/45)。

1.1.2 另类缓解腹泻药物 为阿片受体激动剂，代表药物易蒙停，药理作用：阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放，拮抗平滑肌收缩，减少胃肠道蠕动和分泌，延长肠内容物的滞留时间，增加通透时间，减少粪便体积，增加粪便粘度。还可增加肛门括约肌的张力，可抑制大便失禁或便急。具有肠壁的高度亲和力和明显的首过效应，几乎不进入血液循环。半衰期11 h[2]。最大剂量24 mg/d，一旦发生便秘、腹胀、不完全肠梗阻时，应立即停用本品。一组病人给予患者首剂加倍4 mg,每4 h或每2 h口服，最大剂量24 mg/d，患者缓解率33%(15/45)，并且患者不并发呕吐症状，入组条件比奥曲肽苛刻。对身体损害较大，并有致死风险。易蒙停虽然随着治疗手段的提高腹泻不再是严重临床疾病，但腹泻造成的死亡率并未显著减少。严重腹泻导致化疗药物减量、延期、换方案、停止化疗，阻碍疾病治疗。止泻药的不良反应：随着易蒙停剂量加大，不良反应麻痹性肠梗阻风险加大，剂量限制。

2 结果

90例乳腺癌Ⅲ组ⅢⅣ组腹泻患者分别采用肽和易蒙停治疗。治疗结果见表1。

表1 治疗组和对照组效率的比较

3 讨论

3.1 CPT-II迟发性腹泻的预防

①抑制羧酸酯酶：肠道羧酸酯酶可将伊立替康直接转化为活动代谢物SN-38。羧酸酯酶抑制剂抑制肠腔内羧酸酯酶活性，降低活性代谢产物SN-38的浓度，预防肠毒性。

②抑制细菌β-葡萄糖醛酸酶：肠道微生物菌群可以将无活性的SN-38G转化为SN-38，从而导致肠粘膜损害。预防性使用抗生素，如新霉素、杆菌肽，能降低肠道β-葡萄糖醛酸酶的浓度，降低腹泻发生率，减轻腹泻程度。

③抑制肠粘膜前列腺素E2生成：前列腺素E2是较强致炎因子，是已知的刺激结肠分泌和使肠道蠕动亢进而诱导腹泻的物质，主要抑制Na+-K+-ATP酶，这个酶与水、电解质吸收有关。试验发现联合塞来考昔和伊立替康治疗34例胶质瘤能提高患者耐受性，有效预防伊立替康的延迟性腹泻。

④抑制肠道活性代谢物：有临床研究表明通过碳酸氢盐提高肠道pH值，口服活性炭、白杨黄素均可降低延迟性腹泻发生率，减少易蒙停用量，但须进一步随机研究证实。

⑤改变药代动力学：研究发现近30%的伊立替康原型药物分泌进入胆汁，联合丙磺舒可降低伊立替康及其活性代谢物的胆汁分泌量，减少对肠道毒性[3]。

3.2 腹泻对身体的损害

严重腹泻对身体损害较大，并有致死风险，随着治疗手段的提高腹泻不再是化疗后严重临床疾病，但腹泻造成的死亡率并没显著减少，腹泻等严重并发症导致化疗药物减量、延期、更换方案、停止化疗，阻碍疾病治疗。易蒙停随诊计量增大，麻痹性肠梗阻风险加大[4]，计量限制止泻药物的分类。

①肠蠕动抑制剂：易蒙停、苯乙哌啶等;②抗分泌制剂：生长抑素、脑啡肽抑制剂等;③黏膜保护剂：思密达、硫糖铝等;④微生态制剂：培菲康、整肠生等;⑤收敛止泻剂：药用碳、铋剂、鞣酸蛋白等;⑥解痉药：山莨菪碱、普鲁本辛、颠茄片等[5]指南推荐一线用药：奥曲肽、易蒙停。

4 结论

轻中度腹泻的病人以饮食调节为主（如：禁食含乳糖食品和高纤维透食物），指导病人计录大便数量，及时报告相关症状（如：发热、体位性眩晕）。当出现不成型大便时给予易蒙停口服治疗，首次剂量为4 mg，以后为每4 h 2 mg，总量不超过16 mg／d。这些病例可以参加新抗泻药物临床试验。

对于轻中度腹泻病例，使用易蒙停治疗腹泻消失后，仍需饮食指导，并逐渐向固体食物过渡。腹泻停止12 h后才能停服易蒙停。但放疗引起的腹泻除外，在放疗期间要连续服用标准剂量的易蒙停轻中度腹泻持续超过24 h者，易蒙停剂量提高至每2 h服2 mg，同时口服抗菌素预防感染[6]。

轻中度腹泻持续超过48 h者，在高剂量易蒙停治疗24 h后仍有腹泻，应给予二线止泻药物，如皮下注射奥曲肽，开始剂量为100～150 ug，剂量可以视情况逐渐递增。这些病人可以住院观察，也可以院外观察。观察内容包括大便、血检测。大便检测包括病原菌。

综上所述，可见奥曲肽对易蒙停治疗失败后的腹泻仍然有效。一些I期研究发现皮质激素布地奈德可能对这些腹泻有效。除此之外，虽然还没有文献报道阿片酊化疗引起腹泻的疗效，但是该药已广泛使用于止泻治疗，是腹泻二线治疗药物的选择之一。阿片酊类药物中最好的制剂是除臭阿片酊，成份相当于10 mg/L码啡。治疗腹泻的推荐剂量是在水中滴10～15滴，每3～4 h 1次。还可选用复方阿片樟脑酊，其含量相当于0.4 mg/mL吗啡。推荐剂量是5 mL加入水中，每3～4 h 1次。由于这二种药物含有不同的吗啡成份，因此不能混用.奥曲肽作为严重III度及IV腹泻的治疗效果，第三期国际临床研究正在运行，正待结果。

[1]雷霆，周军，孙建飞，等.中西医结合治疗门脉高压性胃病出血临床观察[J].现代中西医结合杂志，2010（5）：33-34.

[2]杜焱，谢振宇.奥曲肽与垂体后叶素对食管静脉曲张出血的疗效观察[J].基层医学论坛，2010（1）：56-57.

[3]张芝，赵建兰.奥曲肽治疗肝硬化并上消化道出血的护理体会[J].医学信息，2010（1）：211.

[4]纪璘，夏敏，郭继中.奥曲肽治疗肠梗阻临床观察[J].中国当代医药，2010（3）：72-73.

[5]赵和平，梁利群.消癌平联合奥曲肽对Hepa1-6细胞作用的实验研究[J].中国药物与临床，2010（1）：61-62.