临床病例讨论(step by step)——自体干细胞移植后发热、呼吸困难

康 颖，段明辉，周道斌

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液科，北京 100730)

患者女性，28岁，确诊非霍奇金淋巴瘤(弥漫大B细胞型Ⅳ期A IPI 2分)18月。已行10程化疗(R-CHOP×6次，R-CHO×1次，R-DICE×1次，R-MINE×2次)，1程外周血造血干细胞动员，复查PET/CT提示病情复发，又予3程巩固化疗(R-ESHAP×2次，DICE×1次)后，拟行自体外周血造血干细胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation，APBSCT)于2010-03-24 入院。

入院查体:T:36.7℃，P:80次/分，R:19次/分，BP:13.3/9.31 kPa，左侧腹股沟可触及一肿大淋巴结，直径约1 cm，质韧，无压痛，活动可。余浅表淋巴结未触及。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，未闻及杂音。腹软，肝脾肋下未触及，移动性浊音(－)，双下肢不肿。

2010-03-31开始BEAM(卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰)+美罗华方案预处理，常规预防感染。2010-04-06回输自体外周血干细胞，单个核细胞数 (mononuclear cells，MNC)2.31×108/kg，CD34+细胞2.89×106/kg。+3 d起中性粒细胞绝对 计 数 (absolute neutrophilcount，ANC) ＜0.5×109/L，开始给予头孢他啶2 g q12h静脉输注预防感染，同时给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。

+9 d时血 WBC 上升至0.25×109/L，ANC 0.15×109/L。+10 d时出现高热，Tmax 39.7℃，伴畏寒，无寒战，无咳嗽、咳痰。当天血 WBC 1.96 ×109/L，ANC 1.59 ×109/L。

+11 d时(2010-04-17)患者再次出现高热，Tmax 39.5℃，伴畏寒、寒战，轻微咳嗽，无痰，无呼吸困难。此时血WBC升至3.63×109/L。血气提示PO299 mmHg。床旁胸片:双肺纹理略厚，未见其他病变。

APBSCT后骨髓抑制期，感染是主要并发症，其主要原因是大剂量化、放疗所致的中性粒细胞严重缺乏。此外，预处理期间易并发的口腔黏膜破溃，以及深静脉插管等因素也是出现感染的常见原因。移植患者在骨髓抑制期出现发热，首先应考虑细菌感染，需要尽早使用广谱抗生素治疗，否则可引起严重败血症而危及生命。

患者虽然已过严重骨髓抑制期，粒细胞开始恢复，但仍处于粒细胞缺乏的易感阶段，此时出现高热，首先应考虑感染。美国感染性疾病学会(IDSA)2002的用药指南推荐，对于重症感染和高危患者，应首选高效的广谱抗菌药物，此患者应用头孢他啶预防已1周时间，突然出现高热，应考虑耐药细菌感染可能，例如超广谱β内酰胺酶阳性的革兰氏阴性菌，碳青霉烯类是此类细菌感染的首选经验性治疗药物，因此在抽血进行血培养后，更换抗生素为美罗培南1 g q8h，同时加用对症退热治疗。

应用美罗培南1 d后仍有高热，但抗生素疗效判断需要48～72 h，因此暂不更改。患者出现咳嗽，首先考虑肺部感染可能，但胸部X线检查未见明显异常。因不能排除深静脉导管感染，予拔除深静脉置管，导管尖端送病原学检查，因导管相关感染的病原通常为革兰阳性细菌，因此加用替考拉宁0.4 g q12h。由于患者坚持氟康唑预防，因此暂时不考虑真菌感染。另外患者造血功能已经重建，粒细胞缺乏期已过，仍出现高热，需警惕植入综合征(engraftment syndrome，ES)可能，因此在充分抗感染的前提下，予加用地塞米松5 mg bid。

此后每日仍然发热，之前伴有畏寒，体温均在上午迅速升高，需要给予解热镇痛药，至凌晨体温才能逐步降至正常。+13 d时体温高峰达40.3℃，伴畏寒、寒战及干咳。血常规:WBC 11.59×109/L;(图1)血 ALT 282 U/L，Alb 35 g/L，GGT 325 U/L，ALP 152 U/L， AST 182 U/L， LDH 315 U/L， Cr 49 μmol/L。

因为替考拉宁和美罗培南应用时间已经超过48h，故改用哌拉西林/他唑巴坦治疗。之前所用广谱抗生素已覆盖革兰氏阳、阴性菌，且粒细胞计数完全恢复正常，体温不降反升，不能排除真菌感染，加用两性霉素B治疗，并完善相关检查。因一直坚持阿昔洛韦抗病毒预防，故暂不考虑病毒感染，先查巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)指标。虽系淋巴瘤复发患者，但因为刚刚进行过强化疗，故原发病进展可能性不大。干细胞植入的早期阶段(图1)，出现高热且常规抗生素治疗无效，肝酶指标异常，需要考虑ES可能，但按照标准尚不足以诊断，同时担心对抗感染不利，因此停用地塞米松。粒细胞已恢复正常，故停用G-CSF。

图1 移植后WBC变化趋势与体温之间的相关关系

+14 d(2010-04-20)上午体温正常。前期4次血培养结果回报均为阴性。深静脉导管尖培养阴性。前降钙素原(PCT):4.14 μg/L。G 试验:40.93 pg/mL。CMV-PP65阴性。血涂片见到异型淋巴细胞1%，未见肿瘤细胞。同日中午体温升至39.4℃，伴畏寒、寒战、剧烈干咳。予对症退热后大量出汗，体温降至37.5℃。04∶30PM外出检查后诉呼吸困难，脉搏增快达150次/分，血压降至68/39 mmHg，鼻导管吸氧8 L/min时指测氧饱和度86%。更换储氧面罩吸氧，并快速补液及应用血管活性药物。

07:00PM复测体温36.3℃，心率160次/分，血压97/48 mmHg，氧饱和度80%，患者谵妄、烦躁不安，立即予气管插管、呼吸机辅助呼吸，其间发现气管内分泌物较少，未吸出血性分泌物。呼吸机采用容量控制模式，PEEP为10 cm H2O，供氧浓度100%，血气提示PO270 mmHg。床旁X线和胸部高分辨CT(High Resolution CT，HRCT)结果显示病变明显(图 2，3)。

09∶30PM复查心率 170 次/分，血压 106/65 mmHg，PEEP 12 cm H2O，氧浓度 95%，PaO278 mmHg，血清Alb 13 g/L。经过快速输注血浆、白蛋白及红细胞，心率渐降至120次/分，血压维持在120/80 mmHg左右，每小时尿量约100～150 mL，血压＞90/70 mmHg，指氧＞97%(呼吸机条件逐渐下降，PEEP 10 cm H2O，吸氧浓度50%)。此时查体双肺未闻及明显干湿啰音，腹软，移动性浊音(+)，全身显著水肿。最终统计24 h入量10 369 mL，出量2 320 mL。

突然发生呼吸困难，血气及胸片提示符合急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome，ARDS)，同时血流动力学不稳定，出现休克迹象，这些表现真的是感染性休克合并ARDS吗?虽然PCT结果升高，但多次血培养及深静脉导管尖培养阴性，在粒细胞水平恢复正常的前提下，广谱抗生素治疗效果不佳，反而出现严重的肺部病变伴休克表现，这些现象无法单纯用细菌感染解释。G试验虽有轻度升高，但在坚持应用抗真菌预防，且更换两性霉素B以后，病情迅猛进展，也无法用真菌感染解释。

HRCT结果进一步证实，肺部出现迅速变化，严重的小叶间隔水肿可以解释临床上ARDS的表现，虽然这种病变本身不具有特异性，但是对ARDS的病因判断具有重要价值。首先，肺部变化过于迅速，小叶间隔增厚，这些均非肺部感染常见表现，结合患者粒细胞恢复，多次血和导管尖端培养阴性，广谱抗生素和抗真菌治疗无效，因此考虑常见细菌、真菌感染可能性不大。患者为恶性淋巴瘤，曾经采用多程化疗和抗CD20单克隆抗体靶向治疗，可能存在免疫功能抑制，需要考虑卡氏肺孢子菌感染(PCP肺炎)可能，但因为坚持复方磺胺甲口恶唑预防，且HRCT显示与PCP肺炎不符，因此可能性也不大。CMV病毒感染在自体移植患者中少见，肺部改变不支持，CMV-PP65阴性，故也可排除。因此，非感染因素可能是引起肺部改变的原因。

在非感染性肺部病变中，首先需要考虑NHL累及肺，但患者刚刚经历一次高剂量化疗，且肺部病变弥散而非肿块表现，故此可能性不大。其次需要考虑药物性肺炎，临床上表现为使用某药治疗过程中出现发热、咳嗽、呼吸困难等症状，X线胸片示弥漫性的颗粒状、斑片状、网状阴影。本病的CT表现顺序为:1)最早为磨玻璃样改变。2)分布于肺叶中央的粗糙不均匀的线样阴影。3)随后则为胸膜下较大的融合趋势的阴影，并可观察到肺泡和间质性浸润。4)药物用量少的轻症病变范围小，病灶完全可吸收，严重者表现为局限性磨玻璃样和线样阴影，沿支气管和中心支气管血管束(肺纹理)分布［1］。本例近期未新加用药物，且CT表现不符合，考虑可能性不大。第三，医源性心源性水肿也需要排除，本例症状加重前没有大量输液，反而有大量出汗史，而且肺HRCT表现不符合心源性肺水肿。第四，弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)也是HSCT后常见的肺部并发症，一般发生于HSCT后的30天内。临床主要表现为呼吸困难(92%)、发热(67%)、干咳(56%)及咯血(15%)等非特异性症状［2］。DAH的重要特征是血性支气管肺泡灌洗液，其病因及病理生理机制不清，但因为常见于异基因移植后，估计与移植物抗宿主病(graft vesus host disease，GVHD有一定关系，自体移植者发生者较少，本例患者的临床表现和肺HRCT均不支持DAH。最后，在自体移植造血恢复期出现发热、一过性脑病和肺部浸润，ES应该首先考虑，HRCT结果提示肺部小叶间隔明显增厚水肿，符合ES的肺部表现。血清白蛋白在1 d之内由35 g/L迅速降至13 g/L，合并严重的低钠血症，结合其肺部浸润、多浆膜腔积液表现，考虑毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome，CLS)诊断成立，而CLS出现在自体HSCT后造血恢复阶段，且之前伴有严重高热，这些表现均支持ES的诊断。大量补液后心率反而下降，插管后气道分泌物少，进一步证实心源性肺水肿可能性不大。大量的液体潴留也是ES的重要表现，由于毛细血管渗透性增加，体内的水分主要潴留在组织间隙和体腔，血管内容量明显不足，这可能是患者低血压的主要原因。

结合上述考虑，在保持哌拉西林/他唑巴坦、阿昔洛韦、复方磺胺甲口恶唑联合抗感染治疗的同时，予甲强龙80 mg qd静点。

+15 d时(2010-04-21)患者转入ICU，当日最高体温37.7℃，监测中心静脉压波动在12～16 cm H2O。继续应用皮质激素、抗感染，并补充胶体液和利尿治疗。

+16 d时(2010-04-22)行右侧胸腔穿刺引流900 mL，胸水为黄色微混，细胞总数390×106/L，白细胞总数100×106/L，单核细胞 90%，多核细胞10%，黎氏试验(+)，比重 1.024;胸水总蛋白36 g/L，胸腔引流液培养阴性。气管镜灌洗液涂片阴性，培养阴性，多次血培养、痰培养阴性，痰六胺银染色阴性。当天患者呼吸状况好转，顺利脱离呼吸机并拔除气管插管。此后症状迅速缓解，胸部X线病变迅速好转(图3)，患者顺利痊愈出院。

在呼吸机支持下，经激素及抗生素等治疗后患者体温正常，呼吸状况迅速好转，气管插管时间小于36 h，肺部病变在1周之内戏剧性好转，体液潴留迅速消失，治疗效果进一步印证植入综合征的诊断。在大量输液后，中心静脉压基本在正常值上限，也进一步排除了心源性肺水肿的可能。血、痰、胸腔积液、气管灌洗液等多方寻找病原学均回报阴性，基本可以排除感染可能，因此，回顾该患者移植后发生的一系列症状，包括发热、血容量下降、体液潴留、肺部病变，均可以用ES圆满解释，针对性治疗后病情的迅速好转进一步印证了该诊断。

造血干细胞移植过程中，30% ～60%的患者会出现肺部并发症，其中61%因此死亡［3］。近年来研究发现，非感染性肺部并发症的发生率比感染性更多见［3］，ES即为常见类型之一。该综合征为 CLS的一种，病死率14% ～60%［4］。1994年由 Radford等首先提出，主要发生HSCT后粒细胞恢复早期，表现为非感染性发热、皮肤红斑、皮疹、非心源性肺水肿、多器官功能衰竭，自体移植后发生率7% ～55%［5］。ES的肺部表现又被称为植入呼吸窘迫综合征(peri-engraftment respiratory distress syndrome，PERDS)，发病中位时间为+11 d。ES发病机制复杂且不完全清楚，推测其主要病理生理过程如下:移植后高细胞因子血症及预处理造成血管内皮细胞损伤，最终导致毛细血管渗漏现象。ES诊断的主要标准为:1)体温≥38.3℃，无明确感染;2)非药物性皮肤红斑性皮疹，皮疹超过25%体表面积;3)非心源性肺水肿，弥漫性肺部浸润及低氧血症。次要标准:1)肝功能异常(总胆红素≥20 mg/L或天冬氨酸转移酶≥2倍正常值);2)肾功能不全(血肌酐≥2倍基础水平);3)体重增加≥2.5%基础体重;4)不能用其他原因解释的一过性脑病［5］。前提是发生在ANC植入后96 h以内，符合3项主要标准或2项主要加1项次要标准即可确诊。实际工作中，由于ES临床特征复杂多变，上述诊断标准并未获得公认。一般根据出现症状的时间，结合非心源性血压下降、全身水肿、体腔积液、低氧血症、影像学肺间质渗出性改变等可以作出诊断。但在ES出现的早期往往不能确诊，只能兼顾多方面进行治疗，多数患者需要根据治疗效果和疾病的戏剧性变化回顾性获得确诊。

一些研究提出ES的危险因素，PBSCT多于骨髓移植［5］，女性实体瘤如乳腺癌移植者多见［6］，移植后使用大剂量G-CSF也是危险因素之一［7］，使用两性霉素B可增加ES发生率［8］，POEMS综合征患者移植期间ES发生率也明显增高［9］。ES根据病情轻重进行治疗，轻者(一过性低热及局部皮疹)无需治疗，密切观察、去除诱因、对症处理即可;若病情严重，尤其累及肺部，发生PERDS时，肾上腺皮质激素疗效确凿［5，10］，且应用越早疗效越好。除药物治疗外，支持治疗同样重要，包括预防各种感染、注意血容量、慎用袢利尿剂，必要时需机械通气。小结:

ES系造血干细胞移植过程中严重并发症，早期因为对此认识不足，死亡率一度高达60%，多数患者死于ARDS和多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，机械通气和转入ICU的比例也显著增高。随着对本病认识的深入，早期合理应用皮质激素可明显改善患者预后。因此，提高在移植过程中对ES的警惕以便做出早期诊断，能够及早给予有效治疗，显著降低机械通气的要求和MODS进展，从而降低移植相关死亡率。

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