普罗布考对血脂、CRP、颈动脉斑块的临床干预研究

林 向 唐 毅 杨凌杰 翁克姬 叶 云

福建省老年医院神经内科 福州 350003

颈动脉粥样硬化（AS）过程中形成的不稳定性斑块是引发脑梗死的主要原因［1］。众多的病理、影像及临床研究证实，有近3／4的脑梗死系由AS的斑块破裂、继发动脉血栓导致。通过对高危患者定期检测血脂、C－P反应蛋白（CRP），尤其是预先检测颈动脉粥样硬化斑块，进而长期规则地使用促进斑块稳定的药物，对脑梗死的一、二级预防与治疗均有重要意义。本研究观察普罗布考联合阿托伐他汀对脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的干预和影响，并进一步探讨普罗布考在稳定和逆转AS的斑块、干预和防治缺血性卒中的临床意义。

1 资料和方法

1.1一般资料选择我院神经内科近年收治的脑梗死患者，入院查颈动脉血管彩超提示动脉粥样硬化斑块，随机分为治疗组和对照组，最终符合标准并有完整检验及超声资料患者共92例，男63例，女29例；平均年龄（71±16）岁。随机分为治疗组47例，对照组45例。2组性别、年龄、危险因素、并发症等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2诊断标准（1）脑梗死临床诊断依据第4届全国脑血管病学术会议制定标准，并经头颅CT或MRI证实；（2）经体外血管超声确诊为颈动脉粥样硬化斑块，双侧或一侧颈动脉内中膜厚度（IMT）≥1.0mm。需排除以下疾病患者：（1）严重心（大面积心梗、心衰）、肝、肾（肾衰）疾病；（2）恶性肿瘤；（3）自身免疫性疾病或使用免疫抑制剂；（4）大面积脑梗死。

1.3治疗方法对照组给予常规治疗：阿托伐他汀20mg qn（立普妥，辉瑞制药有限公司），拜阿司匹林100mg qd（德国拜耳公司）。治疗组在常规治疗的基础上加用普罗布考500mg bid。2组均连续治疗12个月。根据病情需要适当应用降压、降糖等药物，并注意调整生活方式，包括戒烟、限酒、低盐、低脂、少糖饮食。

1.4观察指标

1.4.1 血脂、C－反应蛋白（CRP）测定：2组均于治疗前、治疗后6个月、12个月分别抽取空腹静脉血测定总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）和C－反应蛋白（CRP）。2组均常规于治疗前、治疗6个月、12个月查血、尿、粪常规及隐血，肝、肾功能检查。治疗期间随时记录其他不良反应。

1.4.2 颈动脉血管彩超检测：采用美国通用电器公司GELOLIQ9，高分辨率彩色多普勒超声仪，高频线阵式探头，探查频率10～12MHz，专人操作。受检者取平卧位，低枕，头略向后仰，偏向检查对侧，探测患者双侧颈总动脉（CCA）、颈动脉分叉部（BIF）、颈内动脉（ICA）起始部。颈动脉系统的任意一个血管节段存在突入管腔的回声结构，表面不光滑或内中膜厚度（IMT）≥1.0mm定义为动脉粥样硬化（AS）斑块。运用斑块积分法（即将两侧各孤立的AS斑块的最大厚度相加）得到该患者的斑块总积分。2组病例分别于治疗前、治疗6个月、12个月测量平均内－中膜厚度（IMT）。根据超声声像特点，将AS斑块分为稳定性（高回声斑块为主）和不稳定性斑块（低回声斑块为主）。计算两种斑块的平均积分。

1.5统计学方法采用SPSS 11.0软件包进行统计学处理，计数资料采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（s）表示，组内、组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后血脂、CRP比较与治疗前相比，2组治疗6个月、12个月的TC、TG、LDL－C、CRP均明显下降，组内比较差异有统计学意义，且治疗组下降水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；对 HDL－C的提升，2组治疗6个月较治疗前差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗12个月仍可继续提升HDL－C，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组治疗前－后血脂、CRP比较 （s，mmol／L）

表1 2组治疗前－后血脂、CRP比较 （s，mmol／L）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；2组间比较，△P＜0.05

治疗组个月TC 6.63±1.58 2.98±1.06＊＊△ 2.38±1.15＊＊△ 6.52±1.45 3.55±1.18＊＊ 2.83±1.20检验项目 对照组治疗前 治疗6个月 治疗12个月 治疗前 治疗6个月 治疗12＊＊TG 3.25±0.70 0.98±0.55＊△ 0.96±0.46 3.13±0.78 1.16±0.83＊ 1.05±0.78＊LDL－C 4.65±0.78 2.06±0.53＊＊△ 1.87±0.56＊＊△ 4.57±0.56 2.73±0.58＊＊ 2.45±0.61＊＊HDL－C 0.67±0.25 1.28±0.37＊ 1.56±0.53＊ 0.71±0.27 1.36±0.45＊ 1.60±0.48＊CRP 16.53±6.79 5.27±1.86＊△ 3.58±1.35＊△ 15.98±6.38 6.87±1.75＊ 5.89±1.63＊

2.2 2组治疗前、后颈动脉内－中膜厚度（IMT）比较对照组治疗6个月，IMT明显减小，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组治疗6个月，IMT显著减小。2组治疗12个月后均进一步改善，但治疗组优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2组治疗前后内－中膜厚度（IMT）比较 （mm）

2.3 2组治疗前、后颈动脉粥样硬化斑块积分的变化比较对照组稳定性斑块积分在治疗6个月、12个月后明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；不稳定性斑块积分治疗6个月较治疗前明显减少（P＜0.05），治疗12个月积分进一步减少（P＜0.05）。治疗组稳定性斑块积分治疗6个月较治疗前有显著差异，但12个月较6个月差异无统计学意义（P＞0.05）；而不稳定性斑块积分随着治疗时间延长进行性降低，各时间点均有显著差异，尤其是不稳定性斑块积分2组均明显降低，但治疗组较对照组降低更明显（P＜0.05）。见表3。

表3 2组治疗前－后颈动脉粥样硬化斑块积分的变化比较 （s）

表3 2组治疗前－后颈动脉粥样硬化斑块积分的变化比较 （s）

个月治疗组 47 稳定性斑块积分 2.69±0.33 3.85±0.42＊ 3.96±0.38组别 n 治疗前 治疗6个月 治疗12＊不稳定性斑块积分 7.03±0.37 4.25±0.36＊ 2.78±0.35＊＊△对照组 45 稳定性斑块积分 2.70±0.32 3.78±0.38＊ 3.92±0.36＊不稳定性斑块积分 6.92±0.35 4.63±0.40＊ 3.67±0.33＊＊

3 讨论

脑血管病是全球居于前列的死亡原因。而动脉粥样硬化（atherosciemsis，AS）则是脑血管病最基础和最主要的原因。因此，探寻如何阻断AS病变的发生、发展，是全球医学界日益关注和探索的重点和关键领域。AS是慢性、弥漫性、炎症性疾病，而免疫炎症贯穿了粥样斑块形成、斑块破裂、血栓形成的全过程，其中AS斑块尤其是不稳定斑块或易损斑块最为关键。因此，针对AS病变形成和稳定斑块的治疗思路和策略，就包括调脂、抗氧化、抗炎、改善内皮功能及抗血小板等。从病理层面分析，AS病变，其典型成熟的斑块主要由脂核和纤维帽两部分组成。AS斑块依血管超声可分为“低回声斑块”和“高回声斑块”。高回声斑块纤维帽较厚，脂质坏死核心小、强度大，不易破裂。低回声斑块纤维帽很薄，脂质坏死核心大，易于破裂。AS斑块的不稳定性是引发脑梗死的主要原因，也是脑梗死的独立预测因素，脑梗死的基础是AS，而AS是血管受损后的慢性炎症反应过程，许多炎性细胞及其分泌的细胞因子均参与AS产生和进展［2］，血脂异常是AS最重要的危险因素之一，其中LDL－C具有致AS作用，而HDL－C具有抗AS的作用，血脂异常者常表现为明显的LDL－C升高和HDL－C降低［3］。研究表明，炎症反应在AS斑块不稳定及破裂的过程中扮演着重要角色。CRP是检验炎症反应的灵敏指标，其水平与AS的严重程度呈正相关，可作为AS患者发生心脑血管事件风险性的预测因子［4］。因此，降低CRP对减少脑梗死的复发有重要意义［5－6］。

普罗布考和阿托伐他汀均为目前临床广泛应用的具有强大抗炎、抗氧化和调脂的代表性药物，更由于两者在抗AS、改善血管内皮功能、稳定和逆转斑块的作用（促进斑块稳定性），受到日益的关注和重视。他汀类药已奠定其重要地位，而以普罗布考为代表的强抗氧化剂其重要性也在日益提升。概括地说，普罗布考通过调脂、抗氧化、抗炎、改善血管内皮功能等多途径、多靶点的作用机制，有效阻断AS病变的发生、发展，与阿托伐他汀联合起到抗AS、稳定和逆转斑块的作用。基于近40a普罗布考的众多基础和临床研究已证实和表明，普罗布考主要从下列方面发挥抗AS、稳定和逆转脂质斑块的作用：（1）调脂：①降低LDL－C：普罗布考主要从降低胆固醇合成和增加胆固醇清除两条途径降低血清胆固醇水平；②调节HDL－C：近年来大量研究表明，普罗布考会降低HDL－C水平，但并不影响其抗AS作用。可提高胆固醇酯转运蛋白（CETP）和apoE的血浆浓度，并可提高肝细胞的B族Ⅰ型清道夫受体（SR－BⅠ）的基因表达，最终增强了胆固醇的逆转运过程。事实上，由于普罗布考的化学结构与其他降脂药的结构类型不同，可以通过调节HDL亚型结构，增加转运胆固醇能力更高的小颗粒—HDL3亚型来提高HDL功能，促进胆固醇逆转运，从而延缓AS进展［7］。这一作用也正是对他汀类等降脂药作用靶点的重要补充。（2）抗氧化：普罗布考显著的抗氧化作用主要来自于氧离子捕捉和断链抗氧化的特性，其分子内所含的酚羟基很容易被氧化而发生断链，捕捉氧离子并与之结合后形成稳定的酚氧基，有效降低血浆氧自由基水平，抑制氧化型LDL（ox－LDL）生成，并增强HDL的抗氧化作用，从而有效预防或延迟AS的发生、发展。研究表明［8－9］，尽管抗氧化剂治疗后未见明显的斑块消退，但急性卒中事件发生率却明显减少，提示普罗布考治疗带来的益处应归功于不稳定斑块的稳定而非斑块的消退。（3）抗炎：普罗布考也具有强大的抗炎作用，能降低病变部位巨噬细胞沉积，从而抑制AS，稳定斑块，防治斑块进展和破裂，并减轻全身炎症反应。普罗布考、阿托伐他汀、阿司匹林均可有效降低炎症因子的CRP水平，从而降低炎症反应。（4）改善内皮功能：内皮功能障碍是AS的重要始动环节，普罗布考显著提高内皮依赖性血管舒张功能（FDM），改善内皮功能，且不依赖其血脂调节作用［10］，通过抗氧化损伤、增加一氧化氮（NO）活性、降低黏附分子等细胞因子的表达等途径起到有效改善内皮功能的作用。（5）稳定和消退动脉粥样斑块：从病理层面观察，普罗布考可使斑块厚度减小，泡沫细胞数量减少、体积变小，其胞内脂肪空泡明显减少，纤维组织明显增生，增强斑块稳定性和逆转斑块。其稳定和逆转斑块主要通过两个途径，即通过促进胆固醇逆转运和增强纤维帽的稳定性来达到稳定和逆转斑块的作用。

本研究显示，2组TC、TG、LDL－C方面均降低，且治疗组优于对照组，且随着疗程延长，疗效日益明显。提示普罗布考联合阿托伐他汀比单用阿托伐他汀临床获益更多。这也提示，AS患者要延缓、消退颈动脉斑块需长期药物干预。在影响HDL－C方面，2组均有良好的提升作用，但组间比较差异无统计学意义。本研究还显示，2组均明显降低CRP水平，提示普罗布考和阿托伐他汀均能起到积极抗炎作用，同样治疗组优于对照组，显示了联合用药的益处。尤其在对颈动脉粥样硬化的影响和干预方面，两种药物均能使脑梗死伴颈动脉粥样硬化患者获益，而治疗组比对照组能进一步获益。本研究着重观察了2组治疗前后在颈动脉内－中膜厚度（IMT）、斑块积分的变化，显示两种药物对AS斑块均有显著的干预和影响作用，尤其对不稳定性斑块或易损斑块，治疗组比对照组更具优势，可见两药联合能使缺血性卒中患者有更大获益。提示了联合治疗能更有效的稳定和逆转斑块。

综上所述，本研究结果表明，普罗布考联合阿托伐他汀比单用阿托伐他汀更有助于降低血脂TC、LDL－C和炎性因子CRP水平，可以从调脂、抗氧化、抗炎、改善血管内皮功能、增强斑块稳定性和逆转斑块等多途径、多靶点的作用机制，更有效阻断AS病变的发生、发展，并且其在缺血性卒中二级预防的重要性也将日益显现，由此我们已看到抗氧化剂——普罗布考良好的应用前景。长期服用普罗布考能否像阿托伐他汀一样显著降低心脑血管缺血事件，我们期待更多的循证医学证据。

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