骨肉瘤的化疗进展

牛晓辉 徐海荣

北京积水潭医院，北京大学第四临床医学院，骨肿瘤科，北京 100035

骨肉瘤的化疗进展

牛晓辉 徐海荣

北京积水潭医院，北京大学第四临床医学院，骨肿瘤科，北京 100035

牛晓辉，主任医师，教授，北京积水潭医院骨肿瘤科主任。目前担任中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)骨肉瘤专家委员会主任委员，中国抗癌协会肉瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肉瘤专业委员会化疗学组组长，中华医学会骨科分会骨肿瘤学组副组长，亚太骨与软组织肿瘤学会(APMSTS)理事等多家国内外学术组织的负责人。同时担任《中国骨与关节杂志》副主编，《中华外科杂志》、《中华骨科杂志》、《肿瘤防治研究》、《山东医药》及《中国医药导报》等多家国内核心期刊的编委和特约审稿专家。主持和参与“骨肉瘤的边界研究”和“骨肉瘤综合治疗”等多项北京市科委课题，获北京市科学技术进步三等奖2次，二等奖1次，北京市卫生局科技成果二等奖1次。以第一作者或通讯作者身份发表文章100余篇，参与编写的论著有20余部。长期从事骨与软组织肿瘤的临床和基础研究，其领导的团队在骨与软组织肿瘤的诊断与治疗方面达国际先进水平，例如肢体恶性骨及软组织的保留肢体的外科治疗、骶骨瘤的诊断与治疗、骨盆肿瘤的外科治疗、异体骨治疗骨肿瘤切除后骨缺损、骨肉瘤的综合治疗和计算机导航辅助骨肿瘤外科手术等均在国内外处于领先地位。

骨肉瘤是最常见的骨原发恶性肿瘤。上世纪70年代以前，骨肉瘤的预后很差。随着化疗的引入，骨肉瘤的综合治疗得到发展，进而患者的预后得到显著改善。本文总结了骨肉瘤化疗发展的过程，并就发展过程中出现的问题进行说明，指出当前骨肉瘤的化疗策略，强调我国应开展骨肉瘤领域的前瞻性多中心临床研究。

骨肉瘤；化疗；生存率；预后

骨肉瘤是儿童和青少年期最常见的原发骨恶性肿瘤，每年的发病率约为3/100万［1］，男女发病率约为1.5∶1，约80%～90%的骨肉瘤发生于四肢长管状骨干骺端，尤其是股骨远端、胫骨近端和肱骨近端。1970年以前，对于无转移的肢体骨肉瘤一般采取截肢手术治疗，其5年生存率仍不足20%，患者死亡的主要原因是肺转移。化疗的应用使得患者肺转移率获到明显控制，5年生存率达到60%～80%，近20年，尽管国际诸多研究机构进行了大量的研究，但骨肉瘤生存率依然停滞不前［2］。

1 骨肉瘤化疗的历史发展

1.1 化疗的开始

恶性肿瘤的化疗始于20世纪40年代，“氮芥”是当时战争中使用的一种化学武器，Goodman等［3］发现其具有抑制淋巴细胞增殖的功能，随后在与外科医生配合下将盐酸氮芥注入非何杰金淋巴瘤患者肿瘤内，结果发现该患者的肿瘤体积显著缩小。尽管这种疗效只持续了数周，但这一尝试被认为是最早的将化学药物用于恶性肿瘤的治疗，由此开始了恶性肿瘤化疗的历史。

1.2 骨肉瘤化疗的出现

骨肉瘤的化疗约始于20世纪60年代。1961年，Evans［4］将丝裂霉素C用于转移性骨肉瘤患者的治疗，结果17例患者中有4例获得了反应。遗憾的是，后来一些学者重复此试验并没有得到类似的结果。1963年，Sullivan等［5］报道苯丙氨酸氮芥对骨肉瘤有一定的疗效，14例患者中有2例获得了反应。1968年，美国M.D Anderson医院开始使用长春新碱、放线菌素D及环磷酰胺三药联合治疗非转移性骨肉瘤，结果12例患者中有4例获得了54个月以上的生存期［6］。1972年，Cortes等［7］报道多柔比星治疗13例骨肉瘤，其中4例治疗有效，同年Jaffe等［8］报道大剂量甲氨喋呤和四氢叶酸解救方案治疗骨肉瘤肺转移患者，结果10例患者中2例获得完全缓解，2例部分缓解。

1.3 辅助化疗

20世纪70年代，Norman等［8］和Rosen等［9］相继将这些药物联合用于骨肉瘤的术后治疗，拉开了骨肉瘤的术后辅助化疗的序幕。在辅助化疗出现前，骨肉瘤的治疗方式主要是截肢，Carter等［10］回顾了1946—1971年的文献，结果显示，1 286例患者的5年生存率平均为19.7%(16%～23%)，其中约80%的患者发生肺转移。在20世纪70年代，非对照的辅助化疗获得的无事件生存率在35%～60%。这个结果曾经受到美国Mayo医院(Mayo Clinic)的质疑，因为外科手术技术的提高，Mayo医院的骨肉瘤无事件生存率已经从20世纪60年代的13%提高到20世纪70年代的42%［11］。为了证实辅助化疗的作用，该研究机构设计了一个随机对照试验［12］，一组给予手术及术后中等剂量的甲氨喋呤化疗组，另一组为单独手术治疗组，结果显示，单独手术治疗组的6年无瘤生存率为44%，化疗组为40%，差异无统计学意义(P>0.05)。

由此开始了关于骨肉瘤术后是否需要辅助化疗的激烈争论。直到多中心骨肉瘤协作组(The Multi-Institutional Osteosarcoma Study，MIOS)和加州大学洛杉矶医院(University of California,Los Angeles，UCLA)进行了前瞻性的随机对照研究才证实辅助化疗的确切疗效，辅助化疗组和单行手术组的2年生存率分别为63%和12%(P<0.01)。此后，众多数据均证明了辅助化疗能够显著提高患者生存率，其主要原因在于化疗能够杀灭肺微小转移灶或者延迟肺转移灶出现的时间［13］。

1.4 新辅助化疗

20世纪70年代，随着辅助化疗的疗效被进一步肯定，骨肉瘤的外科技术也有了快速的发展，使得一部分患者可以接受人工假体置换而避免截肢。但人工假体的个体化设计和生产大约需要2～3个月，Rosen等［9］为了避免患者在等待手术这段时间出现病灶进展或远处转移，设计了一个术前化疗方案T5，给予甲氨喋呤(200 mg/kg)、长春新碱(15 mg/m2)、多柔比星(45 mg/m2)化疗，每种药物循环1次后手术，这就是最早的新辅助化疗模式。至此，形成了沿用至今的标准骨肉瘤治疗方案：术前化疗-手术-术后化疗。目前认为，新辅助化疗最重要的意义在于保肢治疗和利用肿瘤坏死率评估化疗药物的效果。

2 骨肉瘤化疗的现状

2.1 化疗药物的选择和方案联合

多柔比星、大剂量甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺是骨肉瘤化疗中最常用的药物［14-15］，被称谓“骨肉瘤化疗四大经典药物”。多柔比星是最早的、也是疗效最为肯定的骨肉瘤化疗药物，但由于其心脏毒性，终生累积剂量不能超过550 mg/m2，否则心脏意外事件发生率将显著增高。表柔比星同样属于蒽环类药物，但心脏毒性明显低于多柔比星，Mert等［16］进行了顺铂、异环磷酰胺和表柔比星(90 mg/m2)联合治疗骨肉瘤的Ⅱ期临床研究，结果45例患者中位随访64个月，虽然患者能够较好地耐受化疗，但5年无疾病生存率和总生存率仅为41.9%和48.2%。除非进一步设计表柔比星和多柔比星随机对照研究并给出令人信服的结果，否则不推荐将表柔比星常规用于骨肉瘤的化疗。

顺铂对骨肉瘤有良好的局部治疗效果，Abe等［17］报道术前单独使用的临床反应率(包括临床、影像学评估)和组织学反应率分别为56.8%和47.6%。有学者提出使用卡铂代替顺铂，以减少肾脏毒性和耳的毒性，但动物实验［18］和临床研究［19］均显示，骨髓抑制发生率和严重程度明显增高，而且其疗效明显降低。因此，目前并不推荐用卡铂代替顺铂治疗骨肉瘤。

最初采用大剂量甲氨蝶呤化疗和甲酰四氢叶酸钙解救治疗骨肉瘤因药物剂量和解救方式不一致，多个研究报道其单药疗效不确切，难以重复［9,20-21］。为了安全有效地进行化疗，一般要求进行甲氨蝶呤浓度监测，药物在4~6 h内给完，给药后0 h药物峰浓度应达到或超过700~1 000 μmol/L，药物浓度与预后相关［22-23］。为了维持血药浓度，药物剂量应达到8~12 g/m2，需要注意的是给药后最初24 h内，不应过度水化使尿量超过1 400 mL/m2，但不同患者甚至同一患者的疗程不同，很难达到理想一致的血药浓度，其原因目前尚不清楚，这可能是其疗效不稳定和难以重复的原因。2008年，骨肉瘤化疗的前驱者Jaffe等［24］指出，经过长达30年的临床实践，大剂量甲氨蝶呤的疗效不应再受到质疑，术后进行甲氨蝶呤单药治疗可以将生存率提高到40%，联合应用其他药物可以将生存率提高到65%～75%，甚至是否采用甲氨蝶呤治疗可以作为评估预后的独立危险因素。

异环磷酰胺是第4个被用于骨肉瘤化疗的药物，大宗病例研究如意大利肉瘤协作组(Italian Sarcoma Group，ISG)［25］和德奥瑞骨肉瘤协作组(The Cooperative Osteosarcoma Study Group，COSS)［26］采用异环磷酰胺联合多柔比星、顺铂和甲氨蝶呤治疗骨肉瘤均取得了显著的疗效，其研究结果得到国内外学者普遍认可。但美国儿童骨肉瘤协作组(The Children's Oncology Group，COG)在应用MTP治疗骨肉瘤的研究中同时得出在多柔比星、顺铂和甲氨蝶呤中加入异环磷酰胺并不提高无病生存率和总生存率［27］。至少有两条原因使得其结论受到质疑。①异环磷酰胺化疗反应与剂量相关［28］，一般要求每疗程剂量至少达到12～18 g/m2，而该协作组采用的异环磷酰胺剂量为9 g/m2；②异环磷酰胺治疗组与对照组相比缺少了顺铂，因此缺乏可比性。

目前大多数骨肿瘤治疗中心多采取多药联合方案，同时应用多柔比星、甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺，但具体联合方案不同机构有所差异［29］，甚至有些学者对于复杂的联合方案的真正价值提出质疑。如欧洲骨肉瘤协作组(European Osteosarcoma Intergroup，EOI)采用顺铂和多柔比星两药联合(6个疗程，共18周)与纪念斯隆－凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的改良T10方案(8药联合，共44周)比较，发现2组患者的生存率差异无统计学意义(P>0.05)，5年无疾病生存率和总生存率分别为44%和55%［30］。但遗憾的是，在该研究中，8药联合治疗组的患者依从性明显低于两药联合组，而且2组患者的生存率均低于大多数机构报道的60%～80%。因此，是否可以采取简单的联合化疗仍需要深入研究。

2.2 新辅助化疗的价值和时间

进行新辅助化疗，则意味着延迟除大块的肿瘤负荷，有学者担心这种延迟可能会影响生存率。为此，美国儿童肿瘤协作组(Pediatric Oncology Group，POG)设计了一项随机对照研究［31］，一组为确诊后立即手术，另一组术前接受新辅助化疗，结果显示，两组患者的生存率没有差别。同样，COSS［32］和纪念斯隆－凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)［33］的回顾性分析均证实，是否进行新辅助化疗并不影响生存率，但前提是要接受辅助化疗。新辅助化疗并不能在辅助化疗的基础上提高生存率，但至少有以下优点：①化疗期间有足够的时间进行保肢手术设计；②化疗诱导肿瘤细胞死亡，促使肿瘤边界清晰化，使得外科手术更易进行；③有效的新辅助化疗可以降低术后复发率，使保肢手术能更安全地进行；④对手术后的标本进行坏死率评估，一方面进行预后评估，另一方面根据化疗反应进行辅助化疗方案的修订，即挽救化疗(salvage chemotherapy)。另外，同样基于该研究结果，对于不能保肢的患者，则可以直接进行广泛外科边界以上的截肢手术治疗，然后行化疗，患者总生存率不会因没有行术前化疗而受到影响。

关于术前化疗的时间，国际上大多数医院为2～6个疗程，共6～18周。有学者试图通过延长新辅助化疗时间来提高肿瘤坏死率，进而改善预后，但实际上，化疗时间延长了，肿瘤坏死率是提高了，但生存率却没有相应提高，因此肿瘤坏死率作为预后因素的价值下降了，故不建议随意延长新辅助化疗时间。

如前所述，新辅助化疗可以提供肿瘤坏死率的数据，进而进行挽救化疗，但到目前为止，没有任何研究证实基于肿瘤坏死率的挽救化疗可以改善预后。欧洲和美国骨肉瘤协作组(The European and American Osteosarcoma Study Group，EURAMOS)正在进行一项挽救化疗随机对照研究［34］，计划到2010年共入组1 260例骨肉瘤患者，估计其中约有567例化疗反应好，693例化疗反应差，对化疗反应差的进行挽救化疗，该研究有望能够提供挽救化疗临床疗效的可靠数据。

2.3 老年患者的化疗

普通型骨肉瘤多发生在青少年，40岁以上患者较少，几乎全部前瞻性的随机对照研究都把年龄限定在40岁以内。目前有关中老年患者的化疗研究报道很少，而且几乎都是回顾性的。既往一般认为，中老年骨肉瘤患者的预后较差，至少有两个原因，①因为患者年龄大，化疗难度大；②患者年龄越大，中轴骨部位的发病率越高［30］，而中轴骨部位手术广泛切除相对困难。这两点显示了老年骨肉瘤患者化疗的困难和重要性。欧洲骨骼肌肉肿瘤协会(European Musculo-Skeletal Oncology Society，EMSOS)进行了一项回顾性的研究［35］，共481例40岁以上的骨肉瘤患者入组，结果显示，通过外科手术和化疗，中老年骨肉瘤患者同样可以治愈，因此对于老年骨肉瘤患者的治疗大可不必悲观。ISG、斯堪的纳维亚肉瘤协作组(Scandinavian Sarcoma Group，SSG)及COSS联合提出了一套针对41～65岁骨肉瘤患者的化疗方案［32］，药物主要包括多柔比星、顺铂和异环磷酰胺，不建议使用甲氨蝶呤，除非以上3药联合肿瘤坏死率极低，但即使如此，甲氨蝶呤剂量也不宜超过8 g/m2。

2.4 复发与转移骨肉瘤的二线治疗

目前，尽管骨肉瘤的一线化疗方案很明确，但对于复发和转移性骨肉瘤仍没有基于临床试验结果的化疗方案供选择。外科手术固然很重要，但研究显示对于复发或转移时间间隔在1年以内的患者，化疗仍占有很重要的地位［36］。在一项单中心研究中［37］，研究者将转移性骨肉瘤分为两组，一组给予异环磷酰胺、顺铂、多柔比星及大剂量甲氨喋呤(OS-86)，另一组使用卡铂代替顺铂(OS-91)，研究结果显示5年生存率分别为(45.5±13.7)%(OS-86)和(8.3±5.6)%(OS-91)，说明卡铂代替顺铂，不仅不能改善预后，相反患者的预后更差。在另外一项研究中［38］，研究者将异环磷酰胺、多柔比星及依托泊甙联合用于转移性骨肉瘤和中轴骨骨肉瘤的治疗，结果显示，化疗反应率高达43%，但患者的预后并没有因化疗反应率的改善而提高。对于多发骨肉瘤转移患者，即使经过积极的手术和高强度的化疗，预后仍然很差。由于骨肉瘤复发或转移的种类繁多，到目前为止，国际上还没有一项前瞻性的随机对照研究报道来证实化疗在其治疗中的确切作用。

3 国内骨肉瘤的化疗状况

我国每年新发骨肉瘤患者数一直位居世界前列。2007年，中国抗癌协会肉瘤专业委员会成立了化疗学组，希望能够引领中国骨肉瘤的规范化化疗逐步达到国际先进水平。在2008年化疗学组举办的骨肉瘤高峰论坛中，各单位首先分享了各自治疗骨肉瘤的经验，会后对数据进行了汇总分析，结果显示，共2 015例骨肉瘤患者，接受新辅助化疗占64.7%～100%，平均为77%；接受辅助化疗占8%～35.3%，平均为18%。5年生存率为37.5%～77.6%，平均为64%，5年无疾病生存率为34.8%～69.7%，平均为56.0%［39］。从结果可以看出，我国骨肉瘤治疗存在一个很重要的问题是对化疗重视不够。

术前化疗4～6个疗程，其中甲氨喋呤8～12 g/m2、异环磷酰胺3 g/m2(连续5 d)、多柔比星30 mg/m2(连续3 d)、顺铂120 mg/m2。术后化疗以6个疗程为1个周期，进行2～3个周期，术后化疗持续1～1.5年，仍以甲氨喋呤、异环磷酰胺为主单药化疗，交替使用多柔比星和顺铂。

2005年，作者报道了根据以上化疗方案治疗的国内病例数最多的骨肉瘤治疗回顾性研究［40］，定义完成上述化疗方案的为规律化疗，因各种原因不能完成或未化疗的定义为非规律化疗，结果显示，规律化疗5年生存率为78.5%，而非规律化疗仅为35.2%，所有病例总保肢率为69.8%，本结果一方面充分显示了化疗对于骨肉瘤治疗的重要性，另一方面也说明在北京积水潭医院接受规律化疗的骨肉瘤患者5年生存率和保肢率均达到国际先进水平。

4 小结

在骨肉瘤的综合治疗中，如何有效地降低和控制肺转移率，提高患者的长期生存率，化疗占有极其重要的地位，目前各国骨肉瘤专家对于骨肉瘤治疗的一线药物已基本达成共识，但化疗方案及时间仍有较大差异。需要指出的是，当前我国骨肉瘤化疗迫切需要解决的是规范化问题。为了进一步提高骨肉瘤化疗有效率，克服骨肉瘤治疗的瓶颈，在我国进行骨肉瘤多中心协作研究迫在眉睫。

［1］PICCI P. Osteosarcoma (osteogenic sarcoma) ［J］. Orphanet J Rare Dis, 2007, 2: 6.

［2］CHOU A J, GELLER D S, GORLICK R. Therapy for osteosarcoma: where do we go from here? ［J］. Paediatr Drugs, 2008, 10(5): 315-327.

［3］GOODMAN L S, WINTROBE M M, DAMESHEK W, et al.Landmark article Sept. 21, 1946: Nitrogen mustard therapy.Use of methyl-bis (beta-chloroethyl) amine hydrochloride and tris (beta-chloroethyl) amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. ［J］. JAMA, 1984, 251(17): 2255-2261.

［4］EVANS A E. Mitomycin C ［J］. Cancer Chemother Rep,1961, 14: 1-9.

［5］SULLIVAN M P, TAYLOR G. L-Phenylalanine mustard as a treatment for metastatic osteogenic sarcoma in children ［J］.J Pediatr, 1963, 63: 227-237.

［6］SUTOW W W, SULLIVAN M P, WILBUR J R, et al. Study of adjuvant chemotherapy in osteogenic sarcoma ［J］. J Clin Pharmacol, 1975, 15: 530-533.

［7］CORES E P, HOLLAND J F, WANG J J, et al. Doxorubicin in disseminated osteosarcoma ［J］. JAMA, 1972, 221(10):1132-1138.

［8］NORMAN J. Recent advances in the chemotherapy of metastatic osteogenic sarcoma ［J］. Cancer, 1972, 30(6):1627-1631.

［9］ROSEN G, MARCOVE R C, CAPARROS B, et al.Primary osteogenic sarcoma: the rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery ［J］. Cancer, 1979,43(6): 2163-2177.

［10］CARTER S K. The dilemma of adjuvant chemotherapy for osteogenic sarcoma ［J］. Cancer Clin Trials, 1980, 3(1): 29-36.

［11］CARTER S K. Adjuvant chemotherapy in osteogenic sarcoma:the triumph that isn’t? ［J］. J Clin Oncol, 1984, 2: 147-148.

［12］TAYLOR W F, IVINS J C, PRITCHARD D I, et al. Trends and variability in survival among patients with osteosarcoma.A 7-year update ［J］. Mayo Clin Proc,1985,60: 91-104.

［13］LINK M P, GOORIN A M, MISER A W, et al. The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity ［J］. N Engl J Med, 1986,314(25): 1600-1006.

［14］MEYERS P A, SCHWARTZ C L, KRAILO M D, et al.Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival--a report from the Children's Oncology Group ［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(4):633-638.

［15］LONGHI A, FERRARI S, BACCI G, et al. Long-term followup of patients with doxorubicin-induced cardiac toxicity after chemotherapy for osteosarcoma ［J］. Anticancer Drugs,2007, 18(6): 737-744.

［16］BASARAN M, BAVBEK E S, SAGLAM S, et al. A phaseⅡ study of cisplatin, ifosfamide and epirubicin combination chemotherapy in adults with non-metastatic and extremity osteosarcomas ［J］. Oncology, 2007, 72(3-4): 255-260.

［17］ABE S, NISHIMOTOY, ISU K, et al. Preoperative cisplatin for initial treatment of limb osteosarcoma: its local effect and impact on prognosis ［J］. Cancer Chemother Pharmacol,2002, 50(4): 320-324.

［18］BAILEY D, ERB H, WILLIAMS L, et al. Carboplatin and doxorubicin combination chemotherapy for the treatment of appendicular osteosarcoma in the dog ［J］. J Vet Intern Med, 2003, 17(2): 199-205.

［19］FERGUSON W S, HARRIS M B, GOORIN A M, et al.Presurgical window of carboplatin and surgery and multidrug chemotherapy for the treatment of newly diagnosed metastatic or unresectable osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Trial［J］. J Pediatr Hematol Oncol, 2001, 23(6): 340-348.

［20］MUGGIA F M, LOUIE A C. Five years of adjuvant treatment of osteosarcoma: more questions than answers ［J］. Cancer Treat Rep, 1978, 62(2): 301-305.

［21］CARTER S K. Adjuvant chemotherapy in osteogenic sarcoma:the triumph that isn't? ［J］. J Clin Oncol, 1984, 2(3): 147-148.

［22］DELEPINE N, DELEPINE G, JASMIN C, et al. Importance of age and methotrexate dosage: prognosis in children and young adults with high-grade osteosarcomas ［J］. Biomed Pharmacother, 1988, 42(4): 257-262.

［23］GRAF N, WINKLER K, BETLEMOVIC M, et al. Methotrexate pharmacokinetics and prognosis in osteosarcoma ［J］. J Clin Oncol, 1994, 12(7): 1443-1451.

［24］JAFFE N, GORLICK R. High-dose methotrexate in osteosarcoma: let the questions surcease--time for final acceptance ［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(27): 4365-4366.

［25］BACCI G, FERRARI S, LONGHI A, et al. High dose ifosfamide in combination with high dose methotrexate,adriamycin and cisplatin in the neoadjuvant treatment of extremity osteosarcoma: preliminary results of an Italian Sarcoma Group/Scandinavian Sarcoma Group pilot study［J］. J Chemother, 2002, 14(2): 198-206.

［26］FUCHS N, BIELACK S S, EPLER D, et al. Long-term results of the co-operative German-Austrian-Swiss osteosarcoma study group's protocol COSS-86 of intensive multidrug chemotherapy and surgery for osteosarcoma of the limbs ［J］.Ann Oncol, 1998, 9(8): 893-899.

［27］MEYERS P A, SCHWARTZ C L, KRAILO M D, et al.Osteosarcoma: The addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival - A report from the Children's Oncology Group ［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(4):633-638.

［28］PATEL S R, VADHAN-RAJ S, PAPADOPOLOUS N, et al.High-dose ifosfamide in bone and soft tissue sarcomas: results of phase II and pilot studies--dose-response and schedule dependence ［J］. J Clin Oncol, 1997, 15(6): 2378-2384.

［29］牛晓辉, 徐海荣, 张清. 骨肉瘤的综合治疗［J］. 中国骨肿瘤骨病, 2008, 7(1): 36-39.

［30］SOUHAMI R L, CRAFT A W, VAN DER EIJKEN J W, et al. Randomised trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the European Osteosarcoma Intergroup ［J］. Lancet, 1997, 350(9082): 911-917.

［31］GOORIN A M, SCHWARTZENTRUBER D J, DEVIDAS M,et al. Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651［J］. J Clin Oncol, 2003, 21(8): 1574-1580.

［32］BIELACK S S, KEMPF-BIELACK B, HEISE U, et al.Combined modality treatment for osteosarcoma occurring as a second malignant disease. Cooperative German-Austrian-Swiss Osteosarcoma Study Group ［J］. J Clin Oncol, 1999,17(4):1164.

［33］MEYERS P A, HELLER G, HEALEY J, et al. Chemotherapy for nonmetastatic osteogenic sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience ［J］. J Clin Oncol, 1992, 10(1): 5-15.

［34］CARRLE D, BIELACK S S. Current strategies of chemotherapy in osteosarcoma ［J］. Int Orthop, 2006, 30(6):445-451.

［35］GRIMER R J, CANNON S R, TAMINIAU A M, et al.Osteosarcoma over the age of forty ［J］. Eur J Cancer, 2003,39(2): 157-163.

［36］CHOU A J, MEROLA P R, WEXLER L H, et al. Treatment of osteosarcoma at first recurrence after contemporary therapy:the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience［J］.Cancer, 2005, 104(10): 2214-2221.

［37］DAW N C, BILLUPS C A, RODRIGUEZ-GALINDO C, et al.Metastatic osteosarcoma［J］. Cancer, 2006, 106(2): 403-412.

［38］MCTIERNAN A, MEYER T, MICHELAGNOLI M P, et al.A phase Ⅰ/Ⅱ study of doxorubicin, ifosfamide, etoposide and interval methotrexate in patients with poor prognosis osteosarcoma［J］. Pediatr Blood Cancer, 2006, 46(3): 345-350.

［39］张清, 徐万鹏, 郭卫, 等. 我国骨肉瘤治疗现状及改进建议-17家骨肿瘤治疗中心1992-2008年资料分析 ［J］. 中国骨肿瘤骨病, 2009, 8(3): 129-132.

［40］牛晓辉, 蔡槱伯, 张清, 等. ⅡB期肢体骨肉瘤189例综合治疗临床分析 ［J］. 中华外科杂志, 2005, 43(24): 1576-1579.

Progress on the chemotherapy of osteosarcoma

NIU Xiao-hui, XU Hai-rong(Department of Orthopaedic Oncology Surgery, Beijing Jishuitan Hospital, 4th Medical College of Peking University, Beijing 100035, China)

NIU Xiao-hui E-mail：niuxiaohui@263.net

Osteosarcoma is the most common primary malignant bone tumor. The prognosis is very poor before 1970. With the introduction of chemotherapy into the multi-modal treatment for osteosarcoma, its prognosis has impressively improved. This review summarized the chemotherapy development in osteosarcoma and also addressed the current chemotherapeutic treatment strategies. It emphasizes the need for prospective multi-institutional trials in the future.

Osteosarcoma; Chemotherapy; Survival rate; Prognosis

10.3969/j.issn.1007-3969.2012.09.005

R738.1

A

1007-3639(2012)09-0663-07

牛晓辉 E-mail:niuxiaohui@263.net

2012-03-10）