XELOX方案一线治疗进展期胃癌临床观察

张建宇 ，何 立，许新华，李道俊，鲍 丹，苏 进

(1武汉大学基础医学院，武汉430071;2三峡大学第一临床医学院＆宜昌市中心人民医院;3三峡大学肿瘤研究所)

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年新确诊患者达30余万，约占全世界胃癌患者的1/3;由于其临床症状较为隐匿，早期诊断困难，确诊时约2/3已达进展期。既往研究表明，化疗在进展期胃癌治疗中占重要地位，能有效改善症状、延长生存期，但目前尚无标准的一线治疗方案。2008年2月～2010年6月，我们采用卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)方案治疗进展期胃癌患者54例，取得较好的效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院同期收治的进展期胃癌患者共54例，男37例，女17例;年龄29～70岁，中位年龄57岁。所有病例均为首次经病理组织学或细胞学证实为进展期胃癌，其中伴腹腔淋巴结转移27例、肝脏转移37例、肺转移5例;所有病例均有可评价病灶，无手术治疗适应证，KPS评分＞60分，且自愿接受化疗。

1.2 治疗方法 54例患者均采用XELOX方案行全身化疗，具体用法:奥沙利铂130mg/m2，静滴，第1天;卡培他滨1 000mg/m2，口服，2 次/d，第1～14天，21 d为1个周期。2个周期后评价化疗效果。

1.3 疗效及毒副反应评价方法 治疗前后复查CT和(或)MRI等，评价近期客观疗效、临床受益反应(Clinical benefit response，CBR)，并进行生存随访。①近期疗效:按WHO实体瘤评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，总有效率(RR)=(CR+PR)/总例数。每例患者至少化疗2个周期，无效病例终止化疗;有效病例继续行原方案化疗4～6个周期，然后评价其疗效和安全性。毒副反应按照WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分级标准，分为0～Ⅳ级。②CBR:根据Burris等［1］制定的标准，观察指标包括止痛药用量或疼痛减轻情况，KPS评分和体质量变化，每周评估KPS及测体质量，连续4周以上;止痛药用量减少≥50%、KPS改善≥20分、体质量增加≥7%判为阳性，三项指标有一项阳性并持续4周即判定为CBR获益。③生存随访:从入组开始至患者死亡或末次随访时间为生存期，按月记录，疾病进展时间(TTP)为自开始治疗至肿瘤复发或进展的时间，所有病例通过门诊就诊或电话随访至少达1 a。纳入本研究患者的病历资料均被分析。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计分析软件进行统计学处理。生存分析及生存曲线用 Kaplan-Meier法，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 54例患者均接受2个周期以上化疗，共化疗311个周期，均可以评估疗效。CR 3例、PR 31例、SD 13例、PD5例，近期总有效率为63%。中位无疾病生存时间(PFS)为6.2个月，中位总生存期(OS)为11.8个月(见图1)。

图1 XELOX治疗后PFS和OS

2.2 CBR 43例症状明显改善、生活质量提高，表现为疼痛缓解，食欲、体力等一般状况改善，CBR获益率为80.0%。

2.3 不良反应 主要不良反应包括骨髓抑制、呕吐、腹泻、外周末梢神经毒性，其中贫血、外周末梢神经毒性发生率为70%，但均为Ⅰ～Ⅱ级，均能耐受;呕吐发生率为50%，腹泻发生率为33%，未出现Ⅳ级胃肠不良反应;Ⅲ、Ⅳ级白细胞、中性粒细胞及血小板减少发生率分别为6%、8%和11%;无化疗相关死亡病例。

3 讨论

进展期胃癌指不可切除和术后复发的胃癌。目前已有足够的证据支持化疗可以改善进展期胃癌患者的预后［2］，化疗已成为不能手术及手术后复发者的主要治疗方法。随着铂类、喜树碱类及紫杉醇类新药的不断上市，许多新方案逐渐应用于进展期胃癌的化疗临床，但目前化疗方案尚无金标准。

卡培他滨是一种新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药，进入机体后通过独特的三步酶促反应在肿瘤细胞内转换为5-氟尿嘧啶(5-Fu)而发挥高度选择性抗癌作用，具有明显的细胞靶向性和模拟持续5-Fu静脉滴注的药动学特性，对包括胃癌在内的多种实体肿瘤有较强的抗癌活性。作为5-Fu的前体药物，卡培他滨口服后生物利用度很高，可经小肠完整吸收，模拟持续性静脉输注5-Fu的药理作用，且可同时避免胃肠外给药的屏障问题。此为卡培他滨在胃癌化疗中的使用提供了理论基础。卡培他滨吸收后通过肝脏和肿瘤组织内的羧酸酯酶、胞苷脱氨酶的作用形成两种中间产物脱氧氟胞苷和脱氧氟尿苷，最后通过胸苷磷酸化酶(TP酶)的催化在肿瘤细胞内转变为5-Fu，发挥选择性靶向抗肿瘤作用。多项研究表明，TP酶在包括胃癌在内的多种恶性肿瘤中的活性明显高于正常组织［3］。奥沙利铂是第三代铂类药，具有强烈抑制DNA的作用，与顺铂、卡铂作用机制不同，不存在交叉耐药，且可上调TP酶活性，与氟尿嘧啶联用具有协同化疗作用。

近年来，奥沙利铂联合卡培他滨治疗胃癌的报道日益增多。国外近期3项Ⅱ期临床研究入组病例均为不可手术的晚期胃癌患者，TTP为5.8～7.0个月，OS为 10.8～12.0 个月［4～6］。2011年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，韩国Bang教授［7］口头报告了CLASSIC研究的结果，这是一项在亚洲(韩国、中国大陆和台湾)进行的关于胃癌D2根治术后评价XELOX方案辅助化疗的Ⅲ期临床研究，共有1 024例患者(A和B期)随机接受XELOX方案(8个周期)或单纯观察，XELOX方案化疗组3年无病生存期(Disease free survival，DFS)显著长于单纯观察组 (74%vs 60%;HR=0.56，P ＜0.000 1)，且针对不同分期(A和B期)两组均有显著性差异。本研究显示，XELOX方案一线治疗进展期胃癌近期总有效率达63%，CBR获益率达80.0%，PFS为6.2个月，OS为11.8个月。提示XELOX方案一线治疗进展期胃癌临床疗效良好。本研究还显示，不良反应以骨髓抑制、消化道反应及周围神经毒性多见，Ⅲ/Ⅳ度白细胞、中性粒细胞及血小板减少发生率分别为6%、8%和11%，胃肠道Ⅲ度不良反应发生率为9%、无Ⅳ度不良反应出现;多数不良反应为可逆性，经对症处理后好转，不影响化疗进程;无治疗相关性死亡。提示本组患者对XELOX方案一线治疗的耐受性良好。

综上所述，XELOX方案一线治疗进展期胃癌可获得较高的近期缓解率及CBR获益率，且毒副反应患者可以耐受;其远期效果值得临床进一步研究。

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