双环醇片对肺癌患者药物性肝损伤的防治研究

涂 赟 万以叶

化疗是肺癌的主要治疗手段之一，但在延长患者的生存期的同时，也常见肝损伤的发生，影响化疗的顺利进行。近年来双环醇片在慢性肝病中的应用越来越广泛，我们观察了它对肺癌化疗药物性肝损伤的防治作用，报道如下。

资料与方法

1.研究对象:入选病例选自2008年4月～2010年5月笔者所在科室治疗的153例非小细胞肺癌(NSCLC)患者，诊断为化疗药物导致肝损伤。男性101例，女性52例;平均年龄51.4岁;肺癌分期:Ⅰ期11例，Ⅱ期28例，Ⅲ期58例，Ⅳ期56例。肝损伤诊断参照WHO抗癌药物毒不良反应分度标准［1］。排除标准:①患有基础肝病者(病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遗传性肝病等);②已经发生肝转移者;③肝功能失代偿者。

2.治疗和预防肝损伤的方法:将病人随机分为两组，治疗组77例:服用双环醇片(25毫克/片，北京协和药厂)，150mg/d(每次50mg，每天3次);对照组76例:服用甘草酸二铵胶囊(50毫克/片，江苏正大天晴药业股份有限责任公司)，450mg/d(每次150mg，每天3次)。经治疗肝功能恢复正常后再按照原方案和剂量进行抗肿瘤化疗，同时两组各自按原方案及剂量继续口服保肝药物预防肝损伤的发生。如此继续完成2个周期化疗。比较两组治疗及预防前后肝功能变化及两种预防方式对肝功能的影响。治疗及预防期间未用其他抗炎保肝药物。

3.抗肿瘤的化疗方案和剂量:两组患者因病情差异，拟采用的具体化疗方案共6种，分别是:①顺铂75mg/m2，第1天(或总量分3天给予)，联合长春瑞滨25mg/m2，第1、8天，每28天重复;②顺铂100mg/m2，第1天，联合依托泊苷100mg/m2，第1～3 天，每28 天重复;③顺铂80mg/m2，第1，22，43，64天，联合长春花碱 4mg/m2，第 1、8、15、22、43 天，以后每 2 周 1次，每21天重复;④顺铂80mg/m2，第1天，联合吉西他滨1000 mg/m2，第1、8 天，每 21天重复;⑤顺铂 75mg/m2，联合多西他赛75mg/m2，每21天重复;⑥紫杉醇200mg/m2，第1天联合卡铂按(AUC=6)，第1天，每21天重复每3周1次。

4.肝功能检测项目:括ALT、AST及TBiL等。

5.化疗药导致肝损伤的诊断标准:抗肿瘤化疗，经排除其他原因导致的肝损伤(包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎)及肿瘤肝脏转移等因素所导致的肝功能异常，方可诊断为化疗药物性肝损伤。化疗药物肝功能损伤程度按WHO抗癌药物不良反应分度标准［1］确定。

6.统计学方法:采用SPSS 12.0软件进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05认为有统计学意义。

结 果

1.两组用药对化疗药物导致肝损伤的治疗作用:治疗后，两组患者的肝功能均有改善，但治疗组更为明显(P＜0.05，P＜0.01)(表1)。

表1 两组治疗前后肝功能指标变化情况(±s)

表1 两组治疗前后肝功能指标变化情况(±s)

与对照组相比，*P＜0.05;与对照组相比，＊＊P＜0.01

项目 组别 n 基线期 治疗1周末 治疗2周末ALT AST TBIL治疗组 77 158.26±66.59 51.29±29.78＊＊ 26.34±19.42＊＊对照组 76 154.66±63.40 78.89±38.91 47.81±23.42治疗组 77 115.06±44.28 60.27±25.23* 29.23±20.62*对照组 76 114.08±40.40 79.61±24.96 48.43±22.63治疗组 77 22.11±7.89 14.65±6.58 10.52±4.54对照组76 22.50±8.78 15.84±6.48 12.42±5.01

2.两组用药对化疗药物导致肝损伤的预防作用:(1)两组保肝药预防性应用后对药物性肝损伤的影响:按原方案继续化疗3个周期后，预防性并用双环醇片组肝功能损害程度明显低于对照组(P＜0.01)(表2)。(2)预防应用抗炎保肝药物后对肝损伤发生率的影响比较:双环醇组和对照组出现Ⅰ～Ⅳ度肝损伤的总发生率分别为 27.1%vs 39.7%(χ2=4.351，P＜0.05)(表3)。

表2 两组预防前后肝功能指标变化情况(±s)

表2 两组预防前后肝功能指标变化情况(±s)

与对照组相比，*P＜0.01

项目 组别 n 基线期 再次化疗2个周期末ALT AST TBIL双环醇组 70 26.46±18.42 54.01±23.38*对照组 68 27.76±19.52 80.21±33.52双环醇组 70 28.55±19.31 56.25±22.41*对照组 68 29.46±18.62 81.04±34.62双环醇组 70 10.70±4.27 15.43±4.95对照组68 11.33±4.32 16.87±5.03

表3 两组预防化疗药所致肝损伤的发生率的比较(n=化疗周期数)

讨 论

化疗在恶性肿瘤治疗中占有重要地位，有些抗肿瘤药物能够导致不同程度的肝损伤，化疗药物性肝损伤发生机制主要有中毒性肝损伤及变态反应性肝损伤两种［2］。化疗药物在肝脏内代谢，药物本身或其代谢产物均可干扰肝细胞的代谢，形成氧自由基，造成脂质过氧化，最早表现血清转氨酶升高，随着毒性进一步进展，可致胆汁淤积、血管损害、脂肪变性、细胞坏死等病理改变，临床可见肝功能异常。研究表明，顺铂可导致肝损伤，表现为血清氨基转移酶升高和肝细胞炎症浸润，其损伤机制与活性氧自由基有关，而谷胱甘肽(GSH)的消耗和抗氧化合成酶活性的降低可能是顺铂引起的脂质过氧化和后续细胞毒的初始和关键因素，抗肿瘤药物联合用药时，肝损伤作用可能更强［3～5］。若能给予及时保肝治疗，则不会影响抗癌治疗;否则不但使肝功能损害进一步加重，而且也会影响患者的抗癌疗效［6］。

基础研究显示，双环醇的保肝机制为清除自由基、保护肝细胞膜的完整性，减少脂质氧化，并保护线粒体，阻止肝细胞核DNA断裂，调控肝细胞的凋亡［7，8］。研究发现，双环醇可显著改善由顺铂引起的小鼠肝细胞空泡变性和门脉区炎症细胞的聚集等病理损伤，降低血清中升高的氨基转移酶(ALT和AST)和乳酸脱氢酶(LDH)，抑制肝脏丙二醛(MDA)生成的增加和GSH的降低，一定程度地提高肝细胞抗氧化酶，包括肝细胞超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性。同时，双环醇亦可抑制肝细胞一氧化氮合成酶(iNOS)和三硝基酪氨酸(3-NT)过度表达。此外，荷瘤小鼠体内实验证实，双环醇在抗肝损伤的同时不影响顺铂抗肿瘤活性［9］。

本研究中我们应用双环醇片治疗非小细胞肺癌患者的化疗药物性肝损伤，并用平行对照的方法探讨双环醇片在预防化疗药物性肝功能损伤的作用。

本研究显示，口服双环醇片150mg/d对治疗肺癌患者的化疗药物性肝损伤有效，服药2周后肝功能为26.34±19.42。化疗的同时联合使用双环醇片对化疗药物对肝脏的损害起到预防作用，这不但反映在肝功能损害的发生率显著下降，而且也反映在肝损伤的程度也明显减轻。疗效优于对照组。通过肝损伤的有效的治疗和预防，保证了化疗按时足量进行，这不仅有利于改善患者的生活质量，而且也有益于保证患者化疗的效果，与文献报道一致［10］。

总之，双环醇片在防治化疗药物性肝损伤上疗效确切，使用方便。但由于本研究纳入病例数有限，仍有待扩大样本数进一步临床验证。

1 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册［M］.3版，北京:人民卫生出版社，1996:30-32

2 Floyd J，Mirza I，Sachs B，et al.Hepatotoxicity of chemotherapy［J］.Semin Oncol，2006，33(1):50-67

3 Jordan P，Carmo-Fonseca M.Molecular mechanisms involved in cisplatin cytotoxicity［J］.Cell Mol Life Sci，2000，57(8):1229-1235

4 Yilmaz HR，Sogut S，Ozyurt B，et al.The activities of liver adenosine deaminase，xanthine oxidase，catalase，superoxide dismutase enzymes and the levels of malondialdehyde and nitric oxide after cisplatin toxicity in rats:protective effect of caffeic acid phenethylester［J］.Toxicol Ind Health，2005，21(3):67-73

5 Okamoto R，Maeda Y，Sasaki T.Hepatotoxicity of chemotherapy［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2003，30(6):772-778

6 Wood WC，Budman DR，Korzun AH，et al.Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stageⅡ，node positive bresst carcinoma［J］.N Engl J Med，1994，330(18):1253-1259

7 刘耕陶.双环醇的抗病毒与肝细胞保护作用及其作用机制［J］.中国新药杂志，2001，10(5):325-327

8 赵冬梅，刘耕陶.双环醇对刀豆蛋白所致小鼠肝细胞核DNA损伤的保护作用［J］.中华医学杂志，2001，81(14):844-848

9 Ying NY，Hui C，Yan L.Effect of bicyclol on cisplatin-Induced hepatotoxicity in the hepatocarcinoma 22 tumour-bearing mice［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2009，104(4):300-305

10 周建凤，陈书长，白春梅，等.双环醇片防治化疗药物性肝损害的研究［J］.肝脏，2007，12(4):286-287