从前列腺癌看癌症防治

向阳

癌症的治疗现在已经有手术、化学疗法、放射疗法、免疫生物疗法等多种疗法，而且在化疗方面还产生了癌症的靶向治疗。所谓靶向治疗，就是用药物准确瞄准肿瘤进行攻击的治疗，可分为器官靶向治疗、细胞靶向治疗、分子靶向治疗。而分子靶向治疗就是在分子水平上，对已经明确的致癌位点（如蛋白质分子、基因片段等）进行攻击，以阻止癌细胞的分化。

这些治疗方式在很多癌症上都得到体现。如果对近年来一种男性比较容易患的癌症——前列腺癌的防治进行深入了解，就可以比较深入地理解癌症的防治。

男人的生命之腺为何患癌？

前列腺是具有内、外双重分泌功能的性分泌腺。作为外分泌腺，前列腺每天分泌约2毫升前列腺液，是构成精液的主要成分；作为内分泌腺，前列腺可分泌前列腺素，有降低血压和兴奋平滑肌的作用。细数起来，前列腺能促进精子和卵子的顺利结合、激发精子活力、促使精液液化、提高精子成活率、维持生殖泌尿系统卫生、改善性生活质量等。

前列腺具有如此重要的作用，但又是一个娇贵的器官，除了会产生前列腺增生外，最大的不幸是可能患癌。前列腺癌不仅可以危及男人的生命，更重要的是，会造成男人的生活质量下降，甚至尽失雄风和性功能。

在癌症的分类上，前列腺癌是全球第六大癌症，又是全球男性第二大癌症。欧美国家前列腺癌高于亚洲国家，是男性最常见的恶性肿瘤之一，发病率在100/10万以上，美国的年发病数为13万。在中国，现在一些大城市的流行病学调查表明，前列腺癌的发病率已经直追欧美国家。例如，上海人的前列腺癌在2010年就已达到10/10万，而且，60 岁以上年龄组的发病率增加均在130%以上，75～79岁男性的发病率增幅达470.2%。2009年广州有专家预测，10年后，中国每年前列腺癌新发病例将达到60～70/10万。

无论是中国还是世界各国的前列腺癌的流行病学调查都发现，前列腺癌的发生与年龄、种族、饮食、遗传、肥胖、吸烟和其他前列腺病变有关。

前列腺癌主要发生于老年男性，50 岁以上男性是前列腺癌发病的高危人群，但是，有种族差异。2000～2003年美国男性的前列腺癌的平均发病率为170.3/10 万，但黑人的发病率为258.3/10 万，白人的发病率为163.4/10 万。而且，2000～2003 年美国前列腺癌的平均死亡率为27.4/10 万，黑人为59.1/10 万，白人为26.3/10万，亚太裔人为12.2/10 万。

目前虽然不能明确前列腺癌有家族遗传特性，但是，已有的研究发现，有前列腺癌家族史的男性，此癌的发病几率会高于没有家族史的男性。一个人的直系男性亲属（父亲和兄弟）中有1人患前列腺癌，则其患前列腺癌的几率会比普通人群高1倍；如果直系亲属中有2人患前列腺癌，其患癌几率可增加3倍。

从生活方式看，肥胖、吸烟可能增加前列腺癌的发病率，而且也有研究表明良性前列腺增生、缺少锻炼、放射线或导致性传播疾病的病毒可增加前列腺癌的发病率。

先天和后天发病诱因

其实，前列腺癌的发病诱因也可以归纳到两个方面，遗传（先天因素）和生活方式（后天因素），不断出现的研究结果也在证实这两种发病诱因。

人类的所有疾病都与基因有或多或少的联系，前列腺癌同样如此。基因与疾病的关系很多表现在DNA的多态性上，后者又包括单核苷酸多态性和限制性内切酶Alu重复序列等方面。现在，研究人员又发现了一种新的DNA多态性——拷贝数变异（CNV），它不仅与神经系统疾病、糖尿病、老年性痴呆、帕金森氏病和红斑狼疮等疾病有关，也与癌症，尤其是前列腺癌有关。通俗地说，拷贝数变异就是基因组发生DNA片段缺失、缺少或者重排。

美国康奈尔大学威尔-康奈尔医学院的马克·鲁宾研究团队和奥地利因斯布鲁克大学医学院的研究人员在2012年4月10日的《美国科学院院刊》上，发表了对1903名白人男性进行的前列腺特异抗原（PSA）筛选组群研究结果。这个研究主要针对癌症与拷贝数变异的关系，结果提示，人类基因组中的两种遗传性基因缺失与前列腺癌的发病相关，其中一种遗传变异可以使男性前列腺癌的发病风险增高3～4倍。

这1903名男性都来自奥地利的蒂罗尔州，年龄在45～75岁，从1993年以来提取他们的血液进行前列腺特异性抗原的检测。其中有867名前列腺癌患者和1036名对照组成员。研究人员对他们的血液样本进行分子检测后发现，在DNA链上的两个位点出现的低频拷贝数变异与前列腺癌的发生有重要关系，而这两个位点都在人类基因组的非编码区域。而且，研究人员随后又在另一组800名美国前列腺癌患者的研究中重复获得了这些研究结果。此后，研究人员在实验室细胞中检测到了这两种变异的影响，发现它们能够提高癌细胞的生长和侵袭能力。

这一发现的重要意义还在于改变了人们对基因与疾病关系的看法。以前人们认为只有制造蛋白质的基因（位于编码区的基因）能影响疾病，位于非编码区的基因是垃圾DNA，无足轻重。上述两个位点的基因都位于人类基因组的非编码区，这证明，非编码区域的基因也携带有遗传信息，在癌症的发病中具有较强的作用。

后天因素，如生活方式对前列腺癌的诱发也有了新的发现。例如，一个人的饮食就可能与前列腺癌有关，其中肉食是一种重要诱因。肉食中饱和脂肪含量较高，摄入过多会导致胆固醇合成增加，胆固醇增多又会导致以胆固醇为基础合成的雄激素增加，雄激素中的睾酮比率增加是前列腺癌的重要发病因素。

现在，研究人员发现，肉食中的另一些化学物质与前列腺癌的发生也有关系。过去美国、加拿大的研究人员已经发现，高温烹饪的肉食中含有杂环化合物胺，包括2-氨基-1-甲基咪唑啉-6-苯基吡啶（PhIP）和多环芳香的碳氢化合物，如苯丙吡（BaP）。对啮齿动物实验发现，一次性高剂量吡啶摄入即可诱发前列腺癌。

总体来说，每天摄入超过10克高温烹饪的肉食者与不吃肉者相比，患前列腺癌的危险增加1.4倍。这证明，即使不是高脂肪，肉类中包含的吡啶类物质也可能增加前列腺癌的发病风险。

另一方面，体育锻炼同样可以抵御前列腺癌。美国哈佛大学公共卫生学院的肯菲尔德等人对2705位前列腺癌患者进行长达18年的调查后发现，进行体育锻炼的前列腺癌患者死于前列腺癌的几率较小，每周进行3小时以上高强度体育锻炼的男性死于前列腺癌的几率比每周少于1小时高强度体育锻炼的男性低61%。因此，即使不幸患了前列腺癌，每周进行2～3次、每次1小时的高强度运动也可能极大减少死亡率。

放疗仍然利大于弊

与其他癌症相比，前列腺癌的病况进展相对比较缓慢，采用手术治疗或放射治疗都可以达到较好的治疗效果，5年生存率可以达到60%～70%。

然而，美国和中国的前列腺癌患者还有较大的不同。在美国，前列腺癌患者80%～85%是早期，10%～15%是中晚期，只有5%左右发生了骨转移。但在中国，前列腺癌患者普遍发现得较晚，有80%～85%的前列腺癌患者确诊时已经有骨转移。

尽管如此，对于前列腺癌患者现在一般采用的手术和放疗也具有较好的效果，早期患者可采用手术切除，而中晚期患者可采用放射疗法进行治疗。但是，这两种方法都可能为男人带来难言之隐。因为，前列腺位于膀胱之下、直肠前部，附近还有支配阴茎勃起的神经，这就意味着这两种治疗方法都会引起副作用，包括尿失禁、阳痿、尿渗漏和直肠出血等。

毫无疑问，临床专家认为早期前列腺癌进行手术治疗可以达到根除的效果，那么，晚期前列腺癌是否应进行放疗治疗呢？2012年4月17日，发表于《美国医学会杂志》（JAMA）上的一篇文章对3种非转移性前列腺癌放疗方法的比较得出了一个趋向性结论，即便有阳痿等副作用，放射疗法也是值得的。

现在，对前列腺癌的放射疗法有调强放疗(IMRT)，即利用计算机控制的X光加速器向恶性肿瘤或肿瘤内的特定区域发射精确的辐射剂量，也可对肿瘤内的区域通过聚焦施加更高的辐射剂量，使周围的正常组织接收最小的辐射剂量；还有适形放疗(CRT)，即利用X光加速器使高能射束的形态始终与肿瘤吻合或接近一致（也称射束适形），可较大幅度地增加肿瘤受放射的剂量，并使周边正常组织免受过量损伤。尽管调强放疗比适形放疗可能导致更多的患者出现阳瘘，但从疗效来看，研究人员仍支持患者采用调强放疗。

美国的调强放疗的应用率从2000年的0.15%增至2008年的95.9%，已经逐渐替代适形放疗。当然，现在还有一种新质子治疗方法，但迄今尚没有对这些疗法进行有效性比较研究，而且新质子疗法费用更高，会产生较多的胃肠道副作用。

从疗效和发生较少的胃肠道疾病和髋骨骨折来说，值得采用调强放疗治疗。

要命还是要当男人？

前列腺癌的治疗还有一种是男人最不愿意采用的方法，即内分泌治疗，换句话说，就是去势治疗。去势治疗包括手术去势和药物去势。手术去势有睾丸切除和包膜下睾丸切除；药物去势是服用或注射药物，如诺雷德、抑那通和布舍瑞林等阻断雄激素。

前列腺癌病因学的一个理论是，前列腺癌依赖雄激素刺激生长并恶化，而去除或抑制雄激素，即内分泌疗法，可以治疗前列腺癌。在患癌后是保命还是保持男性雄风的二选一情况下，一些患者不得不选择了保命。内分泌治疗的核心就是雄激素最大限度阻断（MAB），即用手术或药物去除或阻断来源于睾丸和肾上腺的雄激素。

手术去势后，可以去除血清中90%的睾酮，但另外10%来源于肾上腺的睾酮依然存在。而65岁以上的男性60%的睾酮来源于睾丸，另外40%来源于肾上腺。然而，去势对前列腺组织中活性睾酮——双氢睾酮（DHT）的影响较小，前列腺组织中双氢睾酮的水平仍可达到正常值的30%～40%。如果阻断前列腺组织中的这部分雄激素，会达到更好的临床疗效。因此，目前内分泌疗法治疗前列腺癌常采用去势加抗雄激素治疗。

这种方法可以应用于各期前列腺癌，尤其是晚期无法做手术的前列腺癌，而且可以作为单一、辅助及新辅助治疗方法。

显然，大凡有一点希望，患前列腺癌的男人都不愿采用内分泌治疗，这意味着自我阉割。不过，也有一类前列腺癌患者（占前列腺癌的20%～30%）是不依赖雄激素的，因此可以采用化疗，即服药治疗。而且，化疗也适合于晚期转移性前列腺癌患者和经内分泌治疗或放射治疗失败后的患者。同时，化疗只是作为前列腺癌治疗方案的一个组成部分，在应用手术或放疗去除局部病灶后，通过化疗消灭潜在的、目前尚无法探测的小病灶。单纯化疗虽不能治愈原发病灶，但可延长病人术后生存期，有效率为20%～40%。

新的疗法

当然，前列腺癌患者和一些研究人员共同认为，可以采用其他一些治疗方式，既能够达到良好的疗效，也能减少尿失禁、阳瘘、尿渗漏和直肠出血等副作用。氩氦靶向冷冻消融（TCAP）疗法，简称冷冻消融，就是一种可供选择的新疗法。1998年美国食品与药物管理局批准冷冻消融用于前列腺癌治疗，2003年中国也开始应用此项疗法治疗前列腺癌。

冷冻消融治疗的原理就是冻死癌细胞。这个治疗系统由控制台、冷冻器、测温探针构成。治疗时，经直肠超声引导，将冷冻器经会阴部定位穿刺至肿瘤区域，然后控制台将高压常温氩气释放至冷冻器远端并产生急剧膨胀，在1～2分钟内快速制冷至摄氏零下140度左右。冷冻器在肿瘤组织内可以形成梨形冰球，以冻死肿瘤组织。而在手术中可采用循环温热生理盐水保护尿道。

2008年12月，美国泌尿学会发表了《前列腺癌冷冻治疗最佳实践声明》，对冷冻消融治疗前列腺癌效果给予了肯定。一些研究结果也显示，冷冻消融既等于或优于放射治疗，也可与外科手术媲美。

但是，冷冻消融治疗同样不能保证不产生尿失禁、阳痿、继发性尿路梗阻等副作用，而且还会发生骨盆疼痛，会阴、阴囊或阴茎肿胀，血尿，尿路感染，副睾炎和耻骨炎等。只不过，在治疗后神经功能可以部分重建，部分患者的勃起能力可在2～3年内获得一定程度的恢复。而且，如果在冷冻消融治疗后辅以勃起功能恢复药物，可以有效恢复性功能。

治还是不治，是一个问题

如同其他癌症，前列腺癌的防治也遵循早发现早治疗的原则，如此有可能根治癌症。但是，现在美国也有专业人员并不认同这种原则，而是提出，一些前列腺癌不必治疗。

无论是在发达国家还是中国，相当多的人在确诊前列腺癌之前是没有症状的，在中国这一现象更为明显，因此专业人员都赞同抽血检测前列腺特异抗原（PSA），它是前列腺癌的特异性标志物之一，被认为是诊断早期和未出现症状的前列腺癌的主要根据。但是，美国《新英格兰医学杂志》2009年发表的一项对前列腺癌患者7年和10年的随访，发现检测和不检测前列腺特异抗原两组病人的死亡率大致相当。

2012年1月6日美国《国立癌症研究所杂志》在线发表的有关前列腺、肺、结直肠和卵巢癌筛查试验的13年随访结果进一步加深了人们的认识。华盛顿大学圣路易斯分校的杰拉尔德·安德罗尔等人对76693名55～74岁的男性进行研究，将其随机分成2组。一组为干预组，有38343人，接受为期6年的每年1次前列腺特异性抗原筛查和为期4年的每年1次直肠指检；另一组为对照组，有38350人，接受常规随访(包括医生建议的筛查)。对照组与干预组接受前列腺特异性抗原检查的受试者比例分别为52%和100%。结果表明，每年接受前列腺癌筛查者死于前列腺癌的几率并不低于接受常规随访和随机筛查的男性。

这些研究结果意味着，早期检测前列腺特异抗原对于治疗前列腺癌和防止这种癌症导致的死亡并无多大意义。而且，早期检测前列腺特异抗原还可能产生另外的后果。在检测前列腺特异抗原发现数值较高后，一些人会选择治疗。但无论是手术还是放疗，都可能导致阳痿、尿失禁和直肠出血等副作用。美国预防医学工作组估计，自1985年以来，已有100多万男性因为检测前列腺特异抗原而接受过治疗。在这些人中，至少5000人在接受治疗后不久便死亡，另有30万人受到阳痿和尿失禁的困扰。

现在，美国哈佛大学医学院的前列腺癌专家马克·B·加尼克提出一种建议，不必对所有患者都实施激进的早期治疗方案，而是采取更谨慎、更具个性化的疗法。

【责任编辑】张田勘