子宫移植的研究现状

伊家嘉 　夏炜

近几十年来，医疗卫生和临床医学发展迅速，其中肾移植[1]和试管婴儿[2]的成功是移植领域的两大里程碑。这些成就开启了移植手术和生殖医学的新领域[3]。子宫是女性重要的生殖器官，女性没有子宫或无功能的子宫是导致子宫性不孕（uterine factor infertility， UFI）的病因[4]，UFI在所有导致女性不孕的原因中约占8%，且治疗难度最大，另外，易性病中的男变女的患者也不乏有生育要求。目前认为只有代孕母亲和子宫移植两种方法可以解决UFI，找代孕母亲可以让女性成为具有遗传特性的母亲[5]，但代孕母亲存在诸多社会伦理、道德、宗教等问题，而且大多数女性更愿意选择自身妊娠，因此，子宫移植是治疗UFI和让易性病患者妊娠分娩的潜在方法。

1子宫移植的动物实验

1.1自体移植：为了分别解决子宫移植中血流重建和移植物排斥反应这两个主要问题，自体移植实验大量开展以便单独研究血流重建[9]。盆腔的血管解剖情况复杂，因而发展了许多血流重建的术式，其中，网膜固定术是最常见的一种。它是将网膜包绕并缝合于移植物，创造一个自发形成血流重建的环境。1964年，母羊自体子宫移植用网膜固定术分娩出12只小羊[10]。另一个让血流重建的方法是将子宫固定在阔韧带上，1986年，兔子宫移植用这种方法获得满意结果[11]。1973年，Barzilai等分别用网膜固定术和血管吻合术进行狗自体子宫移植，90天后用网膜固定术移植的子宫大量变性坏死，而用血管吻合术移植的子宫存活良好，正常交配后2例怀孕，1例成功分娩[12]，因此，尽管血管吻合术比不涉及显微外科的手术难度大，血管吻合术仍被广泛应用于子宫移植的动物模型。Barzilai、Eraslan、Mattingly等成功用血管吻合术为狗做自体子宫移植并有正常交配后怀孕，产下健康小狗的报道。这3个实验中所用的血管吻合术是移植物的子宫血管、腹壁下血管和下腔动、静脉与受体的髂外血管、腹壁下血管之间的端端吻合[12-14]。与其他大型实验动物猪、狗、兔相比，羊的骨盆结构、器官大小和生殖特性与女人更相似。2009年，Wranning等用髂外血管端侧吻合的方法对母羊进行自体子宫移植后通过检测血清孕酮水平来确定卵巢功能，自然交配，妊娠3个月后对母羊进行剖腹产术检查子宫和胎儿的情况，实验表明子宫成活良好，移植组母羊产下的胎儿和正常对照组产下的胎儿大小相当[15]。2011年，Iori Kisu等[16]为非人类灵长类动物--猕猴做了自体子宫移植，子宫活性良好，并形成稳定的月经周期，这表明子宫功能重建成功。2010年，Enskog等[17]为狒狒用髂外血管吻合术做了自体子宫-输卵管-卵巢移植，2例出现月经，说明子宫和卵巢的功能重建良好，腹腔镜检查示移植子宫大小正常。2011年，Johannesson等[18]成功进行了狒狒自体子宫移植，移植后出现规律月经，但没有怀孕，原因是输卵管粘连梗阻。

1.2近交系异体移植：随着移植排斥反应免疫机制研究的深入、有效免疫抑制方法的进步、近交系和基因敲除鼠的发展以及显微外科和胚胎移植技术的成熟使医学得到迅猛发展[9]。子宫移植可供吻合的血管有多种选择。1995年，Lee等[19]分别对同基因大鼠和异基因大鼠用下腔动、静脉端侧血管吻合术进行异体子宫移植，同基因大鼠异体子宫移植6个月内子宫活性良好，异基因大鼠异体子宫移植5天后出现排斥反应。2002年，Racho El-Akouri等[20]首次用血管吻合术做同基因小鼠异体子宫移植，经胚胎移植后怀孕并生出正常小鼠。2010年，Caiza A.Wranning等[21]用髂部动、静脉端侧血管吻合的方法对同基因大鼠进行异体子宫移植，这是首例大鼠正位子宫移植后成功妊娠并生出幼鼠的报道。尽管实验已经证明端端吻合和端侧吻合的效果相同，但端侧吻合更受青睐的原因是它可以保留末梢血流并有效利用供体和受体直径差别较大的血管[22]。

1.3无血缘异体移植：羊没有同卵双胞胎[23]。2010年，Gauthier等[24]随机对两只母羊进行异体子宫移植，他们采用供体主动脉补片的方法进行血管吻合。虽然不能排除排斥反应导致坏死的因素，用供体主动脉补片进行血管吻合仍有很高的形成血栓的风险。

2人类子宫移植

2000年，沙特阿拉伯做了世界首例人类子宫移植手术，术者将一位46岁活体女性的子宫移植给一位26岁急性围产期子宫切除的女性，供受双方的第一次手术没有发生任何并发症。保留供体子宫短小的子宫动、静脉蒂与受体两侧髂外动脉进行端侧吻合。子宫存活3个月后因血栓导致急性子宫坏死。移植物血栓形成导致急性坏死很常见[25-26]，血管内血栓形成是异体移植中最早发生的反应之一[25，27]。用子宫骶骨缩短的方法将子宫悬吊在前腹壁很必要，这样可避免子宫易位、拉伸、扭转、血流受阻、子宫缠绕在血管蒂上和血管内血栓的发生。当子宫缺乏骶子宫韧带的支持时，强有力地将子宫固定在前腹壁和骶骨岬非常重要，它可以缓解子宫下移、脱垂、连续血栓、梗阻和子宫丢失。文献作者认为子宫脱垂所形成的二次血栓是导致子宫坏死的原因[28]。据报道，土耳其1名先天性无子宫的22岁妇女在2011年8月接受子宫移植手术，3周后出现月经，并且半年来情况良好稳定，这成为人类医学史上第1例成功的子宫移植手术。该女子将于2012年9月接受胚胎植入手术。

3子宫移植的适应人群

3.1先天性子宫发育异常或子宫缺如：先天性子宫发育异常或子宫缺如是子宫移植的重要适应证之一。MRKH综合征（Mayer-Rokitansky-Ktister-Hauser-syndrome，MRKHS）是常见的导致先天性子宫发育不全或子宫缺如的疾病，患者先天性无阴道合并无子宫或仅有始基子宫，而卵巢发育正常，有内分泌和排卵功能。对有生育要求的MRKH综合征患者只能通过人工取卵、体外受精、胚胎移植后经代孕母亲的途径获得子代，对于愿意选择自身妊娠的患者，子宫移植是很好的方法[3]。

3.2 子宫切除术：子宫切除术是目前治疗许多妇科与产科疾病的有效手段，但对育龄妇女而言，子宫切除必将导致UFI。育龄女性子宫切除的主要原因是恶性肿瘤、子宫肌瘤、产后出血和宫颈癌等[3]。

3.3 无功能子宫：子宫粘连、辐射损伤、子宫肌瘤和子宫畸形等疾病使子宫失去正常的功能，导致习惯性流产甚至UFI[3]。子宫粘连可导致UFI，在发展中国家，因生殖器结核的流行，子宫粘连的发病率较高，导致宫腔闭塞[6]。其他导致子宫粘连的疾病有病原体侵害和手术损伤，尤其是对脆弱的妊娠子宫进行刮宫导致的子宫内膜炎[7]。未经治疗的子宫粘连（包含严重子宫粘连）会导致约50%的患者发生不孕不育，40%的妊娠患者因自发性流产而终止妊娠[8]。

3.4 易性病（男变女）：易性病中男变女患者的生殖器整形包括阴茎大部切除，保留龟头再造阴蒂，睾丸切除，保留部分阴囊组织再造大、小阴唇以及阴道再造。这仅满足了患者性生活，对有生育要求的患者，仍需子宫移植，达到自身妊娠分娩的目的。

4子宫移植的围手术期处理

4.1 血型匹配：供体和受体的血型必须匹配，然而，血型不配也可以通过移植前清除受体体内的ABO抗体得到解决[37]。现代免疫抑制已经不太考虑主要组织相容性复合体的匹配程度了，因为它对器官功能和存活的作用不是很大[38]。

4.2 子宫移植的用药：器官移植中常用的免疫抑制剂有他克莫司、骁悉、硫唑嘌呤、泼尼松、环孢菌素、麦考酚酯等。因服用免疫抑制剂的动物抵抗力低下，容易发生感染等疾病，需同时用抗生素预防感染。Gauthier等[24]术后7天注射低分子肝素钠预防血栓。人类子宫移植的免疫抑制方案源于第一台人体实验[28]，免疫抑制剂有导致恶性肿瘤、肾源性糖尿病损伤和机会致病菌感染等风险[39-41]。在固体器官移植中，移植后1年没有发生排斥反应，则妊娠是安全的[42]。直到今天，做过移植手术并处于免疫抑制状态的女性产下超过15 000个婴儿，畸形儿出生率无显著升高。然而，个别免疫抑制剂如硫唑嘌呤和麦考酚酯有潜在致畸作用，怀孕应避免使用。做过器官移植手术患者怀孕生子的调查结果显示其围产期并发症如子痫、早产、低体重儿、小于胎龄儿比率有所增加，学者认为导致器官移植者围产期并发症的主要原因是移植器官本身的病变，而非免疫抑制剂所致[43-45]。

4.3 子宫移植的检测指标

4.3.1无创检查：子宫移植术后的无创检查主要包括盆腔B超、盆腔核磁等，可以观察子宫及附件的大小、形态、血流及功能状态，也可以选择多普勒经直肠阴道扫描[46]。

4.3.2 微创检查：病理活检观察子宫颈、子宫壁的内膜、绒毛膜、肌层、浆膜；如果发生急性排斥反应，与正常组织切片相比可以观察到淋巴细胞密度变化、水肿、内膜动脉炎和坏死；缺血损伤可观察到中性粒细胞密度变化、坏死组织和血管内血栓[24]。活检仍是器官移植中排斥反应的金标准。

4.3.3剖腹探查：观察移植物的色泽、活性、血管吻合处是否通畅等，如果移植物没有功能活性，将其取出并检查移植物排斥坏死状况[24]。

4.4 缺血再灌注损伤和免疫排斥反应：移植器官的损伤发生在缺血期（器官中断血供）和再灌注期（器官经过缺血后血流再通），其中有两个热缺血期（器官提取和血管吻合）和一个冷缺血期（器官保存）。第二个热缺血期的危害性不是很大，因为保存液的存留对器官有部分保护作用并且器官的温度也逐渐升高[29]。缺血再灌注损伤的程度决定移植是否成功，它与移植后灌注损伤[30-31]、移植物功能延迟[32]、排斥频率增加[33]和慢性排斥反应的增强[34]有关。山羊子宫在perfadex液中低温保存可有效防止氧自由基损伤[35]。在人体，低温保存子宫肌层在24h内可保留其正常的超微结构[36]。

4.5子宫移植后导致不孕和（或）不育的因素：Enskog对狒狒进行自体子宫移植后虽然出现了月经周期，但是不断交配并没有让它们怀孕。最后，子宫移植术后1.5年的剖腹探查可见卵巢、输卵管大量粘连，因此，自然受孕的机会相应降低[17]。Scott等[56]用网膜固定术给恒河猕猴做子宫移植也形成月经周期，但交配后没怀孕，原因是手术没有保证输卵管通畅。可见，血管或非血管移植后的缺血损伤对输卵管的危害尤其明显。未来对人类的子宫移植中，在子宫移植术前应进行体外受精，不但可以确保夫妻的生育能力，还可以减少卵母细胞对免疫抑制剂的暴露，甚至可以不移植输卵管。狒狒实验的缺点就是没有提供有效的体外受精方案[17]。

4.6其他：Makoto Mihara等在动物自体子宫移植术中用吲哚花青绿荧光血管造影技术在血管吻合区域显示了很好的血流状态，一根子宫动脉使整个子宫血供丰富。虽然4只子宫移植动物在3个月后因食欲减退和体力消耗而死，但它证明了吲哚花青绿荧光血管造影术可对子宫动、静脉吻合术和子宫区域的血流状态进行实时评估，提高子宫移植成功率[47]。2009年，Xin Chen等[48]将绿色荧光蛋白标记的供体造血干细胞植入到受体大鼠体内，然后进行子宫移植，结果证明了嵌合鼠子宫移植的方法比传统子宫移植技术有很大改善。

5卵巢移植与月经周期

卵巢移植比子宫移植更简单、风险低，且应用方便。近些年，已有近50个病历描述新鲜卵巢和冰冻卵巢移植治疗卵巢早衰的报道20余篇。卵巢移植对缺血较敏感，因为缺血会使卵泡丢失，至少卵巢血管和功能状态持续时间减少，所以卵巢移植讲究最短的缺血时间和最大程度的血管化，并用缝线和生物胶将卵巢牢牢固定或包埋在移动度小的腔穴中，如卵巢囊、皮下、肾被膜下。可喜的是，低温保存后的年轻卵巢在啮齿类动物和人的自体移植中有较高的生育力，其功能在更换前长达3年[49]。卵巢移植的手术过程要快，热缺血时间长达3～7天，在这段时间，50%或更多的原始卵泡和生长期卵泡消失[50-52]，抗氧化剂通过抵抗血液再灌注的活性氧可起到一定保护作用[53]。大卵泡崩解后，雌激素跌至无法测得的水平至少1周，直到它们恢复至原始数目。据推测是因为增高的卵泡刺激素（FSH）刺激了卵泡的生长和分泌。卵泡动力学形成之后出现卵泡正常化、雌激素周期复发和生育潜能恢复。将青春期前的供体卵巢移植给成年人，这个卵巢会在成年人水平的促性腺激素的作用下早熟[49]。一些研究表明将人类同卵双胞胎中有生育功能者的卵巢移植给不孕者的效果更明显。7例长时间不孕和性腺发育不全的女性做了卵巢移植后，到目前为止有6例自然怀孕，有的已经分娩[54-55]。第1例卵巢移植手术展示了性激素的变化方式，一位女性移植了姐姐的卵巢，在卵巢移植后和第一次月经前的头3～4个月，血清促性腺激素急速下降，雌二醇从停经后水平上升。患者在第3个月经周期怀孕，并顺利产下健康足月儿。哺乳后，患者又来了9次月经，然后再次怀孕，但因染色体组正常的胎儿流产而终止妊娠。新鲜卵巢移植3年后患者的月经周期停止，激素回落到移植前水平。然后她又移植了姐姐的一块经冰冻-解冻的卵巢，激素反应和以前一样，但这次她第一次排卵就怀孕了。卵巢移植在动物实验和人体中取得了惊人的成功，但在大器官移植中并不一定适用，如子宫移植[49]。器官移植的目的是重建无功能器官或缺失器官的功能，子宫移植的目标就是生出健康子代。2002年，Racho El-Akouri等首次发表了同基因小鼠异体子宫移植怀孕并生出正常小鼠的报道[20]。

6人类子宫移植的展望

人类子宫移植中，评估子宫移植母亲和孩子的潜在危险性较困难，必须建立相应的预防措施降低其危险性。这些措施包括受体的选择，受体需要严格的淘汰标准进行病理学条件筛选以保证其怀孕能力；移植后一年不应考虑怀孕；如果患有卵巢过度刺激综合征需要进行体外受精的话，在子宫移植前运用冰冻胚胎或冰冻卵母细胞的技术也是可行的。如果移植后几个月没有自发形成月经，应检查子宫腔的完整性。一旦有坏死的可能或者子宫内膜缺乏，可连续给予雌、孕激素诱发，如果性激素诱发后一定时间内仍没月经，功能仍未恢复则考虑子宫切除。在整个怀孕过程中要严格控制免疫抑制剂的血药浓度，当怀疑发生排斥反应时要做宫颈活检。婴儿生长和血流动力学状态应该每两星期评估一次，注意任何需要警惕的指标。由于阴道吻合处可能有纤维组织，建议行剖腹生产术以避免潜在难产和子宫扭转的危险，同时切除分娩后的子宫且无需额外干预[57]。

到目前为止，尚未见异性子宫移植的报道，让男变女患者经子宫移植后达到生育要求是子宫移植中新的关注点。制定全世界认可的人类子宫移植方案非常重要，相信人类子宫移植成功并怀孕分娩出健康新生儿的案例不久将会出现。

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[收稿日期]2012-07-25 [修回日期]2012-09-26

编辑/李阳利