返祖现象

常丽君

物理与医学联手

癌瘤并不是一个细胞的“误入歧途”，它们会在体内迅速生长，其组织化程度令人吃惊。当它们恶化时，会施展高明的技巧入侵身体防御系统，巩固自身势力。它们预先设计好的“锦囊妙计”，让人们在与癌症的斗争中遭遇到极大挑战。

我们的体内充满了祖先在进化过程中形成并遗留下来的基因，这些基因之所以被保留下来，因为它们在胚胎发育的早期，即确定身体的基本形状时，是有积极作用的。一个奇怪的现象是，人类胚胎也会在一个短暂时期内发育出腮和尾巴，呈现出我们在进化史中早已消失的特征。通常，这些古老基因很快就会沉默。

莱恩威弗和戴维斯认为，癌症是由于最早期的后生动物基因的意外复苏引发的。“我们假定，导致癌变的最重要机制是变异的积累，破坏了后生动物进化过程中的基因调控，因此重新激活一种用于预编程行为的古老的基因工具箱。”戴维斯说，这些基因程序的作用是构建出一种生存在数百万年前的地球上的生命形式，就像是计算机出了某种差错以后，开始执行安全模式。因此，癌症可能是一种古老生命形式的复苏，是一种对自然界致癌物的尝试和测试形式。

后生动物1.0版

把癌症当做是不受控制的离群细胞的集合，用几年时间在宿主体内意外地进化出了顽强的生存特征，这是一种“内部”进化论。但这种内部进化论并不全面，它只考虑了癌症多细胞体的特征，将其作为一种进化的“偶然幸运”，当然这对病人而言是不幸。

根据进化基本原则，偶然变异几乎都是有害的，正常细胞如果发生大量基因变异就会死亡，而癌症获得这种“偶然幸运”的机会实在多得令人生疑，为何肿瘤细胞经过大量变异却没能让它们调节失误而走向死亡呢?尤其令人惊讶的是，大规模变异会产生混乱的、非整倍染色体的细胞，这也正是癌症晚期的特征。这些细胞通常还呈现出整体结构的变化，比如高度变形的细胞核、大量的染色质重组。尽管如此，这些细胞好像不仅能带着它们乱成一团的染色体组型生存下来，还活得异常强健。

这表明极度变异的细胞并不是严重破坏了细胞的复杂核心机器，而是恰恰相反，赋予了它们更强的生存能力。按照返祖假说，可以很好地回答其中的关键问题。

所有这些大量随机变异为何没有对癌细胞造成预期的伤害?戴维斯他们认为，原因在于这些变异让细胞脆弱的调控机制发生短路，细胞在面对强有力的古老工具箱时就变得无能为力。其中一些工具是调控转录因子和同源框基因，一旦开启它们，就能插入到基因序列中，这些序列是经过有序部署的成功生存策略，包括让未分化(或轻微分化)细胞传播和殖民，而这是10亿年前的生命要做的事。

重新获得祖先的天赋为何有利于癌细胞在多细胞生物体内定居?答案是，因为虽然经过了10亿年的进化，大部分基本的生物化学反应并没有改变，细胞如果想不遵守生物体新制定的生长规划，其祖先的天赋仍然管用。

戴维斯和莱恩威弗提出了新的解释模型，预测了一种“恰好区域”：变异太少细胞保持正常功能，太多则走向死亡。

他们假定在中度变异水平下，正常功能的合作丧失，代之以更老的基因和更放任自由的调控机制，以此确保细胞能生存下来。大量严重的变异好像会杀死细胞，但明显地还有一种选择效应也在起作用：死亡的细胞由于被清除而未受到人们的注意；温和的基因损伤也不会严重危害细胞的正常功能；处于中间“恰好区域”的，是被重新激活了后生动物1.0基因的变异细胞，其后生动物2.0的合作基因被灭活。这些正是癌细胞，在激增到亿位数的细胞后变成了肿瘤，才会引起注意。

莱恩威弗和戴维斯将癌症解释为一种返祖现象，由于基因或外部故障使后生动物2.0的调控系统短路，释放出被抑制的1.0系统，并获得一些酶和微核糖核酸(miRNAs)的支持。人们已经发现了COX-2酶和一种名为miR-31的微核糖核酸能控制不只是一个而是一群致瘤因子。如果只经过几十年的内部进化就发展出了这种高效简洁的方式，几乎是不可能的，只能是经过了漫长时期的进化才能形成这种最优化的“工具箱”，其中包含着多种调试开关。

跨学科概念上的新思考

“我们在与癌症抗争的道路上进展缓慢，事实上有些癌症是可以治愈的。目前的癌症研究更多地强调控制而不是恢复，这需要一些跨学科概念上的新思考。”戴维斯说，将进化、发展和癌症生物学中的关键点连起来，他们逐渐认识到，癌症并不是那种控制在一定条件下就能治愈的疾病。它就像老化那样，必须被接受为生命的一部分。但通过精心地管理，可以减轻它造成的后果。

比如微型肿瘤常常得不到发展或死于蛰伏期，90％的病人死于癌症转移，癌症在几年甚至几十年后复发时，其恶性程度更强。减缓或遏制这种转移扩散将非常关键。不加区别地攻击肿瘤并非一种好的策略，理解它们的起源、管理它们、包容它们可能更加明智。如果我们能理解微肿瘤是怎样和它们的生存环境保持平衡的，就能想办法延长这一休眠期。

根据“内部进化论”模型，暗示了癌症的发展终端有着无限的可能性，而把癌症当做一种有限返祖型的观点与之形成了鲜明对比。如果返祖假说是正确的，那情况会更乐观。尽管癌症看起来好像一直在移动目标，但一种确定的癌症只有一种严格限制的返祖可能性。

假设的后生动物2．0的工具箱，虽然复杂却是一种固定下来的有着有限特征的多细胞生物，箱里的工具数量也并非无限。一个病人体内癌细胞发展出来的能力不会传给其他病人体内癌细胞的下一代，癌症并不会进化得到处都是，在另一个病人身上，一切都得重新开始。因此，癌症是有限的，人们最终也能对其做出预测，对个体采取药物治疗的方案并不是无限。

从这一角度考虑的最大优势就是，我们不需要解开癌细胞内部复杂的结构、无数的基因、化学路径和生存机制，就能改变现状。如果癌症确实是一种特殊的、驱动蔓延这一本能行为的古老基因工具箱，我们就能找到一个明确的治疗目标，探明工具箱中所假设的有限数量的工具，是控制癌症的关键。我们面临的挑战是，如何才能夺取这一暗箱操作系统的控制权，让它按我们的意志办事。