布氏杆菌病药物治疗现状分析

邹 洋，冯曼玲，王 非，王 磊，李小丽，郑晓燕，谷俊朝

布氏杆菌病 (布病)是一种由布氏杆菌引起的严重危害人民健康和畜牧业发展的人畜共患传染病，是《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病。染疫的家畜是人间布病的主要传染源，但目前已有在城市宠物狗中检测到布氏杆菌感染的报道［1］。人由于接触患病的牲畜及其产品或污染物而感染布病，由于布氏杆菌主要在细胞内寄生，抗菌药物不易进入而发挥作用，治疗后容易复发，成为慢性感染患者，给人们的健康带来巨大影响。

我国布病疫情在20世纪80年代末至90年代初期曾得到较好控制，发病率一度低至0.02/10万，90年代中后期，布病疫情有所回升，2003年人间疫情发病率达0.48/10万，部分省区出现暴发和流行。2010年以来全国布病的疫情呈明显增高趋势［2］。

我院自2005年统计以来，布病确诊患者呈增多趋势，从2005年全年确诊1例到2011年全年确诊16例。并且我院热带病门诊患者中约有20%为在外院确诊布病但治疗效果不佳的咨询患者。为进一步了解目前国内外布病的治疗及相关情况，现将收集的资料和我院治疗经验进行综合性分析，供同仁参考。

布病在临床上分为急性期、慢性期活动型及慢性期相对稳定型。在急性期患者中均有以脑膜脑炎、布氏杆菌脊椎炎为临床表现者，在急性和慢性期均存在以骨关节痛为主要临床表现者。目前布病的治疗仍以抗菌治疗为根本治疗，涉及磺胺类、四环素类、利福霉素类、氨基糖甙类、喹诺酮类和头孢类等。既往使用的布鲁氏均酚不溶组分和水解素在临床中已很少使用［3］。

1 针对布氏杆菌的各类抗菌药物的作用机制及配伍情况

急性期患者抗生素治疗原则:依药敏结果选择长期、足量、联合、多途径给药的抗生素，对于脊椎炎患者需注意较长时间卧床制动，加强支持疗法等。亚急性和慢性期以组织细胞增生和肉芽肿形成为特点，部分慢性期患者肉芽组织发生纤维硬化性改变，是患者产生后遗症的基础。受损组织不仅包括肝、脾、骨髓、淋巴结，还累及骨、关节、血管、神经、内分泌及生殖系统。抗菌药物作用机制主要分为两大类，抑菌类(磺胺类、四环素类和氨基糖甙类)和杀菌类 (喹诺酮类、利福霉素类等)，对本病治疗均有不同疗效的报道，但部分药物不良反应大，且容易产生耐药导致治疗失败。

1.1 杀菌类

1.1.1 喹诺酮类 左氧氟沙星是新一代喹诺酮类抗菌药物［4－6］，是氟喹诺酮类抗菌药物，其主要作用机制为抑制细菌DNA回旋酶，使DNA不能形成超螺旋，造成染色体的不可逆损伤，并且抑制细菌细胞分裂，产生快速杀菌作用，其特点是抗菌谱广、抗菌作用强、对革兰阴性菌有较强杀菌作用、对布氏杆菌有效，且该药组织分布广，可进入细胞尤其是吞噬细胞内，可杀灭侵入机体网状内皮系统吞噬细胞内的布氏杆菌，从而阻断慢性肉芽肿形成，彻底消灭细胞内的布氏杆菌，疗效肯定。但对慢性期的布氏杆菌则容易产生耐药而导致治疗失败，不良反应主要为胃肠道症状、头痛、头晕、皮疹以及肝功能异常和血尿素氮升高等。左氧氟沙星对肝、肾功能几乎无影响，不良反应少，安全性大，无交叉耐药。

1.1.2 利福霉素类 利福平［7］、利福霉素钠［8］的作用机制是与菌体依赖DNA的RNA多聚酶β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA的转录和蛋白质合成，对细胞内、外细菌均有明显的杀菌作用。利福平为近年来国内公认的治疗布病疗效较好的抗生素，因其胃肠道反应较明显，使患者不能坚持长期服用。

利福喷汀是一种半合成利福霉素类抗生素［9］，抗菌谱与利福平相同，但作用较利福平强，是一种全效杀菌药，具有较强的杀菌作用。其对结核杆菌和其他分枝杆菌在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用，具有高效、长效和低毒的特点。

1.1.3 头孢菌素类 头孢三嗪是第1个半合成广谱长效头孢菌素，对革兰阴性菌作用强，肌肉注射给药后生物利用度为100%，杀菌浓度可维持24 h，t1/2为8 h。已有其与四环素类、利福霉素类联合治疗布病的报道［10］。

1.2 抑菌类

1.2.1 四环素类 强力霉素、多西环素是半合成的四环素类广谱抗生素，对革兰阴性和阳性菌均有活性，其主要作用机制是通过与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰－tRNA在该位置上的联结，从而抑制肽链的增长，抑制蛋白质的合成;还可以改变细菌细胞膜的通透性，使细胞内的核苷酸及其他重要成分漏出，抑制细菌DNA复制，从而起到抗菌作用。对羊、牛、猪3种布氏杆菌均有较强的抑菌作用，其抑菌强度明显优于链霉素［11］。其缺点是对慢性期布氏杆菌易产生耐药而导致治疗失败，不良反应为胃肠道反应、过敏以及肝损害等。

1.2.2 氨基糖甙类 该类药物作用机制是通过抑制细菌蛋白质合成，使细菌细胞膜通透性增加而导致一些重要生理物质外漏，引起细菌死亡。临床常用的是链霉素，但链霉素导致的耳毒性、肾毒性和神经肌肉接头阻滞作用，使该类药物在临床使用上受到很大的限制。

1.2.3 磺胺类 磺胺药的化学结构与对氨苯甲酸 (PABA)类似［12］，能与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止PABA作为原料合成细菌所需的四氢叶酸，进而抑制细菌蛋白质的合成而起抗菌作用。近年来有学者试验了不同类型的药物，王大力等［13］对阿奇霉素、妥布霉素等新型抗生素的体外药敏试验取得了较好的效果，提出对于难治性布病可以考虑采用与新型抗生素联合用药。

笔者总结了1991—2011年我国CNKI中可查询的布病药物治疗的相关文献16篇，初步分析了各文献报道的布病药物治疗的情况 (见表1):使用2种及以上抗菌药物联合治疗布病的文献报道占87.5%(14/16)，12.5%(2/16)的文献报道中使用单一一种抗菌药物 (均为氟喹诺酮类)联合辅助用药 (甘利欣、胸腺肽)治疗。有四环素类与利福霉素类、氨基糖甙类、磺胺类、链霉素类和喹诺酮类联合治疗的报道，其中四环素类与利福霉素类联合治疗比例最高，占42.86%。有利福霉素类与四环素类、喹诺酮类、氨基糖甙类和磺胺类联合治疗的报道，但文献报道集中在2008年以前，且均为1篇。2008年后开始广泛关注氟喹诺酮类在临床治疗布病的使用和疗效，无论是单一用药，还是与四环素类联合治疗，均有文献报道。在经典治疗原则中所建议的四环素联合链霉素目前临床使用率明显下降，并有文献报道其疗效明显下降［9－10，13］。而1986年世界粮农组织 (Food and Agriculture Organization)和世界卫生组织 (WHO)布病专家委员会推荐使用的多西环素(0.2 g/d)联合利福平 (600～900 mg/d)的治疗方案得到了广泛的应用和认可，有文献报道在此基础上联合头孢三嗪治疗布病［10］，结果显示该联合治疗疗效体现为临床症状消失快，在强化期即可基本痊愈，完成疗程后痊愈率达98.68%，复发率仅为1.31%，疗效明显优于链霉素联合四环素 (72%)，且毒副作用小。

我院自2007年开始使用美满霉素、利福喷酊和头孢三嗪联合治疗布病患者59例，复发率为1.69%。2011年治疗布氏杆菌脊椎炎患者2例 (均采用内科保守治疗，无外科手术干预)，效果较满意 (症状明显改善，腰椎影像明显好转)。

表1 1991—2011年CNKI中可查询的布病药物治疗文献统计Table 1 The statistical analysis of literatures about Brucellosis treatment in CNKI from 1991 to 2011

2 辅助用药类

布病不仅是一种微生物感染导致的感染性疾病，变态反应导致的机体免疫损伤也是该病的一个重要发病机制。针对广泛使用抗菌药物治疗后仍存在难治性发热、长期大量使用抗菌药物后导致肝功能受损等情况，临床上已开始重视甘利欣、复方甘草酸苷、丹参等辅助用药的治疗作用。并且随着现代免疫学的发展，国内也开展了免疫调节剂如胸腺肽、免疫核糖核酸、白介素和干扰素等的疗效观察。

2.1 甘利欣［14－16］又名甘草酸二铵，是甘草有效成分的第三代提取物，具有较强的与皮质醇类似的非特异性抗炎作用，可减少肝细胞的水肿、坏死，抑制肥大细胞释放组织胺、抑花生四烯酸和前列腺素E2，使过敏型慢物质生成减少而产生抗过敏作用;保护肝细胞膜和溶酶体膜结构，改善肝功能。加用甘草酸二铵治疗本病，对已有的肝功能损害可起到保护作用，可预防利福平引起的药物性肝功能损害。

2.2 复方甘草酸苷 (片剂) 主要成分是β体甘草酸、甘氨酸和蛋氨酸［17－18］。最主要的活性成分甘草酸在体内经β－葡糖醛酸酶作用，代谢掉2个分子的葡糖醛酸，成为甘草次酸后发挥其药理作用，至今被确认的药理、药效作用有以下几个方面:(1)保护肝细胞膜，使变形肝细胞恢复，未受损伤的肝细胞得到保护，促进肝细胞再生;(2)抗炎作用，主要通过抑制磷脂酶A2的活性而发挥抗炎作用，使炎性递质 (前列腺素、白三烯等)无法产生;(3)类固醇样作用，甘草酸对肝脏内的类固醇激素代谢酶有强亲和力，从而减缓了类固醇的代谢速度，发挥其类固醇样作用;(4)免疫调节作用，甘草酸具有免疫细胞活化调节作用，增强胸腺外淋巴细胞分化，诱导干扰素发挥作用;(5)抑制病毒增加、灭活病毒作用。

2.3 丹参［19］能增加网状内皮系统的吞噬作用和调理素活性，促进免疫活性物质的降解和清除，减轻免疫损伤;丹参作为天然抗氧化剂，可保护心、肝、肾、脑等细胞膜和线粒体的完整性和通透性，清除有细胞毒性的氧自由基;丹参还具有改善微遁环、抗血小板聚集和血栓形成作用，使血液黏度下降。2.4 胸腺肽［20］作用于机体的免疫器官，能调节D辅助细胞和D抑制细胞的功能，具有良好的双向调节作用。故能改善慢性布病患者机体的超敏状态，提高吞噬细胞的功能，因而有利于对细胞内寄生菌的清除，并能打破肉芽肿的封闭状态，增加了抗菌药物对病原菌的作用机会。

3 外科适应证的掌握及选择

布氏杆菌脊椎炎目前在临床上已逐渐增多，但因其容易误诊而导致严重后果，其诊断和治疗仍然是具有挑战性的难题。

目前公认的需采用手术治疗的指征是［21－23］:经药物治疗1个疗程症状不见好转且具有下列表现:(1)椎旁脓肿或腰大肌脓肿;(2)椎间盘破坏;(3)脊柱不稳定;(4)脊髓或神经根受压;(5)伴有其他细菌混合感染。

手术方式依据脊柱结核病灶清除术，实施布氏杆菌性脊椎炎病灶清除术，手术途径则视病灶部位而定。手术内容包括:清除炎性肉芽组织、脓肿、坏死间盘及破坏的软骨面，解除脊髓或神经根受压原因，稳定脊柱结构。有文献报道前路内固定是布氏杆菌性脊椎炎安全有效的手术方法。术中病灶清除后应投放敏感抗生素，且术后的药物治疗与局部制动不容忽视。

我院接诊的2例布氏杆菌脊椎炎患者均未采取外科手术干预，采用内科药物联合治疗方案 (美满霉素，利福喷酊和罗氏芬三联)，每个疗程8周，目前均已完成2个疗程治疗，腰部症状明显改善，腰椎影像明显好转。

4 我国传统医学在布病治疗中的作用

我国传统医学中中医辨证在慢性布病治疗中一直发挥着重要作用，根据中医辨证施治的原则将患者分型［24－25］，如湿热雍遏型，湿浊痹着型，气虚血瘀型，阴虚内热型，气阴两虚型，肾阳虚损型等，予以昆明山海棠片［26］、加味四逆散［27］、脱敏、活血化瘀中草药和熏蒸中药等治疗方案及方法［28－29］，治愈及好转率均在85%以上。

蒙医在布病的治疗中也开始与西医结合［30］，遵循西医辨病治标，蒙医辨证治本的原则，在慢性布病这一世界性治疗难题上发挥了重要作用。

5 支持治疗

在急性和慢性活动期的治疗过程中，患者常因长期发热、骨关节疼痛等备受折磨，处于长期消耗状态，在临床工作中支持疗法也逐渐受到重视，如予以氨基酸注射液、维生素B1、维生素C等对症支持治疗，有利于患者的早日康复。

综上所述，布病患者如何获得正规、及时、有效的治疗，如何面对慢性期治疗的长期性和艰巨性仍是目前临床上的难题。目前我国布病的诊断是兼顾流行病学史、临床症状和实验室布氏杆菌抗体和/或病原分离等多方面进行诊断，确诊患者的混杂因素较为复杂。在治疗方面，由于缺乏统一管理的多中心药物治疗数据、缺乏统一安慰剂和对照组的药物治疗数据，布病的药物治疗方案也呈现多样化。笔者认为，布病的化学治疗所应遵循的药物组合原则、药物剂量、治疗疗程和疗效评价，仍有待权威医疗机构出台相应可行性、可操作性较强的规范，以期做到早诊断、早治疗及规范治疗，健全疗效评价体系，使广大临床工作者有章可循，广大布病患者早日康复。

1 司瑞，徐志凯.布鲁氏菌病国内研究进展［J］.地方病通报，2006，21(5):80－82．

2 尚德秋，殷继明.布鲁氏菌病//贺连印，许炽熛.热带医学［M］．2版，2004:474－479．

3 青海省卫生防疫站地方病科.水解素治疗慢性期布氏杆菌病的初步评价 ［J］.青海卫生，1975，23(3):28－29．

4 田锦玲，钱龙江，张明文，等.以高剂量左氧氟沙星为基础的方案治疗急性布氏杆菌病疗效研究［J］.中国民族民间医药，2009，17(16):121．

5 钱龙江，郭建军，左益华.左氧氟沙星联合多西环素治疗急性布氏杆菌病42例 ［J］.医药导报，2009，28(3):331－332．

6 钱龙江，郭建军，赵俊峰，等.左氧氟沙星联合强力霉素治疗急性布氏杆菌病疗效［J］.中国热带医学，2008，8(12):2135－2136．

7 王武燕，尚全林，谭众举.用利福平和强力霉素治疗急性期和亚急性期布鲁氏菌病42例疗效报告 ［J］.地方病通报，1992，6(2):111－112．

8 曲长春，武坤莎，钱起龙，等.利福霉素钠联合多西环素治疗急性布氏杆菌病疗效观察［J］.传染病信息，2006，19(4):214－216．

9 柴植人，张国侠，李福兴，等.利福喷汀治疗急性布鲁氏菌病疗效观察 ［J］.中国地方病通报，2002，21(5):406．

10 安汝辉，乔兆宝，郭康乐.三药联用治疗急性期布鲁氏菌病效果观察 ［J］.中国地方病学杂志，2002，21(4):336．

11 任仲轩.强力霉素加利福平与强力霉素加链霉素治疗人布氏杆菌病的随机双盲对照研究 ［J］.国外流行病学传染病学杂志，1993，19(1):48－49．

12 刘丽萍.TMP_SMZ治疗布鲁氏杆菌脑膜炎 ［J］.国外医学 (流行病学传染病学分册)，1989，15(6):141．

13 刘东立，左树春，任斌强，等.抗菌药物联合应用治疗布鲁氏菌病效果观察［J］.疾病监测，2008，23(5):291－292．

14 连小娟，翟相虹.甘草酸二铵治疗急性布氏杆菌病肝功能异常疗效观察［J］.中国现代药物应用，2010，4(17):110－111．

15 刘卫华，宋立新，杜美兰.甘利欣加氟喹诺酮治疗急性布鲁氏菌病临床观察［J］.中国地方病学杂志，2003，22(5):404．

16 李福兴，刘卫华，杜美兰，等.甘利欣在布鲁氏菌病患者难治性发热中的应用［J］.中国地方病学杂志，2003，22(4):360－361．

17 范荣，唐天弼，刘琪琛，等.复方甘草酸苷联合左氧氟沙星及多西环素治疗慢性布氏杆菌病的临床观察 ［J］.中国药房，2011，22(12):1081－1082．

18 连小娟.复方甘草酸苷治疗急性布氏杆菌病疗效观察［J］.中国现代医生，2010，48(24):111，152．

19 吴改娥，李小玲.复方丹参联合利福平、多西环素治疗布氏杆菌病疗效分析［J］.中国人兽共患病学报，2008，24(7):688．

20 张国侠，柴植人，马英华.胸腺肽合并氧氟沙星治疗慢性活动型布鲁氏菌病疗效分析［J］.中国地方病学杂志，2001，20(3):142．

21 戴力扬.脊柱化脓性骨髓炎手术治疗的新概念［J］.上海交通大学学报 (医学版)，2008，28(10):1208－1210．

22 杨新明，石蔚，杜雅坤，等.布氏杆菌性脊柱炎临床影像学表现及外科治疗［J］.中国矫形外科杂志，2007，15(19):1463－1466．

23 杨新明，石蔚，阴彦林，等.布氏杆菌性脊柱炎流行病学调查和临床药物治疗的相关研究［J］.实用医学杂志，2008，24(9):1632－1634．

24 宫爱民，柴植人，郭文勤，等.浅谈布鲁氏菌病的中医辨证论治［J］.国际流行病学传染病学杂志，2007，34(6):430．

25 高凤楼，李瑛，王炳余，等.慢性布鲁氏菌病中医分型及临床效果观察 ［J］.1989，4(2):75－79．

26 孕进元.昆明山海棠片治疗慢性布鲁氏菌病疗效观察［J］.地方病通报，1989，4(2):80－81．

27 张海红，狄新彦，陈素玲，等.磷酸氯喹和加味四逆散联合用药治疗慢性布鲁氏菌病骨关节疼痛疗效分析 ［J］.现代预防医学，2007，34(11):2181－2183．

28 生永夫，赵功成，胡素华.中西医结合治疗慢性布鲁氏菌病临床观察 ［J］ .1993，12(3):88－90．

29 王秀玲，巴德玛，关建平，等.中药熏蒸辅助治疗骨关节型布鲁氏菌病48例报告 ［J］.地方病通报，2008，23(5):96－97．

30 巴图斯琴，格根哈斯，额日敦格日乐.蒙西医结合治疗布鲁氏菌病1043例临床研究［J］.中国民族医药杂志，2002，8(3):13－14．