涂层可降解雷帕霉素洗脱支架术后6个月双联抗血小板治疗的长期疗效与安全性: CREATE研究4年随访结果分析

李 毅, 韩雅玲, 荆全民, 张 磊, 王效增, 马颖艳, 王 耿, 王 斌,邓 捷, 张权宇



涂层可降解雷帕霉素洗脱支架术后6个月双联抗血小板治疗的长期疗效与安全性: CREATE研究4年随访结果分析

李 毅, 韩雅玲*, 荆全民, 张 磊, 王效增, 马颖艳, 王 耿, 王 斌,邓 捷, 张权宇

（沈阳军区总医院全军心血管病研究所, 心血管内科, 沈阳 110016）

探讨涂层可降解雷帕霉素药物洗脱支架（DES）术后应用6个月双联抗血小板治疗（DAPT）的长期疗效和安全性。多中心、前瞻性CREATE研究中术后6个月随访时未发生主要不良心脏事件（MACE）的存活患者共2034例, 全部接受Excel涂层可降解雷帕霉素DES治疗, 其中1626例（79.9%)于术后6个月内停用氯吡格雷（DAPT≤6个月）, 408例（20.1%）于6个月后继续服用氯吡格雷（DAPT＞6个月）。对比两组患者在6个月至4年随访期间的MACE和支架内血栓发生率。DAPT＞6个月者与≤6个月者相比, 心性死亡（2.0%2.2%,=0.753）、心肌梗死（0.2%0.4%,=1.0）和靶病变血运重建（1.7%2.4%,=0.407）发生率差异均无统计学意义。两组总的MACE发生率差异亦无统计学意义（3.7%3.4%,=0.819）。两组总的血栓事件发生率分别为1.5%和0.7%, 差异无统计学意义（=0.128）。两组明确的及很可能的血栓累计发生率差异亦无统计学意义（0.7%0.5%,=0.469）。多因素分析结果表明, 陈旧性心肌梗死是支架内血栓的独立危险因素（OR=15.313, 95% CI: 4.02～58.25,＜0.001）。DAPT疗程≤6个月与MACE（OR=0.987, 95%CI=0.545～1.787,=0.965）及支架血栓事件发生率（OR=0.847, 95%CI= 0.208～3.439,=0.816）无显著相关性。4年临床随访结果表明, 冠心病患者置入涂层可降解DES术后使用6个月DAPT安全、有效, 但还需随机、对照研究进一步证实。

药物洗脱支架, 血小板聚集抑制剂, CREATE研究

阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy, DAPT）是冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention, PCI）术后预防血栓的基石[1]。药物洗脱支架（drug eluting stent, DES）问世以来, 显著降低了PCI术后再狭窄发生率[2], 但由于其迟发支架血栓风险明显高于裸金属支架（bare metal stent, BMS）[3,4], 因此现行的指南均推荐在DES术后接受DAPT至少1年[5]。

近年研发的可降解涂层DES因其涂层在术后6个月可降解为水和二氧化碳, 在理论上可减少永久支架涂层引起的内膜增生、血管炎症和超敏反应, 从而减少迟发支架内血栓事件发生率。CREATE研究（国产Excel雷帕霉素DES多中心临床注册研究）是国产新型可降解涂层雷帕霉素DES（ExcelTM, 山东吉威医疗制品有限公司）上市后首个多国、多中心临床研究[6], 约80%的患者术后接受了6个月DAPT。本研究分析了CREATE研究的4年随访结果, 旨在探讨Excel支架术后应用6个月DAPT的长期疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

CREATE研究于2006年6月至11月在4个国家（中国、印度尼西亚、马来西亚、泰国）共59个中心连续入选2077例“真实世界”冠心病患者, 入选标准包括: （1）医师认为符合Excel支架置入术适应证; （2）单一置入Excel支架; （3）患者同意并签署知情同意书。主要排除标准为不能在同一台手术达到完全性血运重建的患者, 完全性血运重建指所有直径狭窄＞70%的主要病变血管均完成PCI术。其他排除标准包括: （1）医师认为不适于置入Excel支架的患者（如对术后抗血小板药物不能耐受、近期外科手术等）; （2）多支病变不能单一置入Excel支架的患者; （3）纽约心脏协会心功能分级＞Ⅲ级或超声心动图左室射血分数＜0.3者。本研究采用界标分析方法, 筛选术后6个月随访时未发生主要不良心脏事件（major adverse cardiac events, MACE）的存活患者共2034例, 其中1626例（79.9%）于术后6个月内停用氯吡格雷, 408例（20.1%）于6个月后继续服用氯吡格雷。

1.2 PCI方法

常规行冠状动脉造影检查后, 按标准方法[7]行PCI术, 特殊病变的术式由术者自行选择。支架长度充分覆盖病变及球囊预扩张处（可多枚重叠）, 尽可能避免远端撕裂, 如果发生撕裂再次置入同种支架封闭; 支架均释放完全, 必要时行高压后扩张, 目测残余狭窄＜20%; 支架对接处要求3～5mm重叠, 并充分后扩张; 同一台手术达到完全性血运重建; PCI成功标准: 成功置入并释放Excel支架, 靶病变残余狭窄＜参考血管直径的20%（目测法）。术前、术后狭窄程度均在注入硝酸甘油后进行多角度造影判定。

1.3 围术期用药

患者于术前至少24h开始以剂量300mg/d服用阿司匹林, 1个月后减量至100 mg/d, 长期服用。氯吡格雷负荷剂量于术前24 h给予300 mg或术前2～6 h给予600mg顿服, 随后75 mg/d, 推荐方案为术后6个月停药, 但医师可根据需要延长至术后12个月。由医师根据患者临床情况选择低分子肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等其他抗栓药物。

1.4 随访方式

术后30 d（±7 d）、6个月、1年及其后每隔1年行电话、门诊或再住院随访, 记录患者出院后发生的任何不良事件、造影记录和再住院情况。

1.5 研究终点和相关定义

研究的疗效终点为PCI术后6个月至4年的累积MACE发生率。安全终点为术后6个月至4年的支架内血栓事件发生率。MACE定义为心性死亡、非致死性心肌梗死（myocardial infarction, MI）或靶病变血运重建（target lesion revascularization, TLR）中的任一事件。除非有明确记载非心脏因素导致的死亡, 所有其他死亡均定义为心性死亡。非致死性MI定义为典型胸痛持续30 min以上, 心电图出现动态演变, 心肌酶肌酸激酶、肌酸激酶同工酶超过正常上限3倍以上或肌钙蛋白高于正常范围。TLR定义为PCI术后靶病变支架内及其近端和远端各5 mm范围内进行的任何形式的血运重建治疗。支架内血栓按照美国和欧洲学术研究联盟的定义[7]分为明确的、很可能的和可能的三类, 具体诊断标准为: （1）明确的支架内血栓: 冠状动脉造影证实支架置入部位和支架边缘部（近、远端5 mm节段）存在血栓, 同时患者在冠状动脉造影48 h内出现急性冠脉综合征症状。（2）很可能的支架内血栓: ①术后30d内发生不明原因的死亡; ②PCI术后任何时间内, 发生支架置入血管所支配心肌区域的MI。（3）可能的支架内血栓: PCI术30d后任何时间内发生难以解释的死亡。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较

与DAPT疗程≤6个月者相比, DAPT疗程＞6个月的患者平均年龄较大（＜0.05）, 陈旧性MI发生率偏高（=0.057）, DAPT平均疗程更长（＜0.001）, 其他临床危险因素、PCI指征及PCI结果两组间差异无统计学意义（＞0.05; 表1）。

表1 不同双联抗血小板治疗疗程患者的基线资料比较

注: DAPT: 双联抗血小板治疗; MI: 心肌梗死

2.2 MACE发生率

在6个月至4年随访期间, DAPT疗程＞6个月者与≤6个月者相比, 全因死亡[3.9%（16/408）3.1（51/1626],=0.427]、心性死亡[2.0%（8/408）2.2%（36/1626）,=0.753]、MI[0.2%（1/408）0.4%（7/1626）,=1.0]和TLR[1.7%（7/408）2.4% （39/1626）,=0.407]的发生率差异均无统计学意义。两组总的MACE发生率差异亦无统计学意义[3.7%（15/408）3.4%（56/1626）,=0.819]。Kaplan-Meier曲线可见两组在6个月至4年随访期间累计MACE风险无差别（log rank=0.824, 图1）。

2.3 血栓事件

在6个月至4年随访期间共发生17例血栓事件, 其中DAPT＞6个月组6例[1.5%（6/408）], 包括明确的、很可能的以及可能的血栓各1, 2和3例; DAPT≤6个月组11例[0.7%（11/1626）], 包括明确的、很可能的以及可能的血栓各4, 4和3例。两组总的血栓事件发生率差异无统计学意义（1.5%0.7%,=0.128）, 明确的以及很可能的血栓累计发生率差异亦无统计学意义（0.7%0.5%,=0.469）。

2.4 多因素分析

多因素分析结果表明, 陈旧性MI是支架血栓的独立危险因素（OR=15.313, 95% CI: 4.02～58.25,＜0.001）。DAPT疗程≤6个月与MACE（OR=0.987, 95%CI: 0.545～1.787,=0.965）及支架血栓事件发生率（OR=0.847, 95%CI: 0.208～3.439,=0.816）无显著相关性。

图1 界标分析: 两组6个月至4年随访期间累计MACE风险Kaplan-Meier曲线

Figure 1 Landmark analysis: Kaplan-Meier curves of cumulative hazard of MACE through 6 months to 4 years between the two groups

DAPT: 双联抗血小板治疗; MACE: 主要不良心脏事件

3 讨 论

DES的广泛应用显著降低了PCI术后支架内再狭窄和TLR发生率[2]。但近年许多长期临床随访研究结果表明, 第一代DES（包括Cypher, Taxus等）置入1年以后迟发再狭窄与支架内血栓事件的发生率显著高于BMS, 这一现象被称为“追赶现象”[8]。病理学和组织学研究发现, 第一代DES的永久支架涂层可造成血管局部炎症、超敏反应等不良后果, 从而导致血管内皮延迟愈合, 是造成晚期支架内再狭窄和血栓的最主要原因之一[9,10]。针对这一问题, 近年国内外研发出多种新型涂层可降解DES, 期望在保持DES抑制再狭窄效果的同时, 通过涂层的早期降解、减少对血管愈合的不良影响, 从而在源头上减少DES术后的晚期追赶现象。国内外的一些小样本研究初步证实了涂层可降解DES的安全性和疗效[11,12]。多中心、随机、对照LEADERS研究结果表明, 在3年随访期间, 接受涂层可降解DES治疗者于停用氯吡格雷后无一例发生支架内血栓事件, 进一步证实了涂层可降解DES的安全性[13]。

Excel支架是由国内企业研发的新一代涂层可降解DES, 其涂层为单面L-聚乳酸涂层, 在体内环境中可于6个月内完全降解为水和二氧化碳, 因此理论上可增加DES的安全性。CREATE研究是Excel支架上市后首个大样本多中心前瞻性注册研究, 旨在探讨涂层可降解DES在“真实世界”PCI临床实践中的疗效和安全性, 并首次提出了6个月DAPT的策略[6]。研究共入选2077例来自“真实世界”、无病变解剖排除标准的患者, 约80%在PCI术后6个月内停用氯吡格雷。从本研究结果可见, DAPT疗程≤6个月者与＞6个月者相比, 其MACE和支架血栓发生率均无显著差别, 且在4年的随访过程中均维持在一个较低的水平, 显著优于RAVEL、TAXUS IV等第一代DES临床研究4年随访结果（MACE发生率分别为22.0%和21.4%）[14], 提示在Excel支架术后使用6个月DAPT安全、有效, 并不增加晚期不良事件发生率。

BASKET-LATE研究及许多回顾性临床分析均表明, 提前停用DAPT是第一代DES术后支架血栓事件的独立危险因素[3,4]。为了减少晚期血栓事件发生率, 近年的指南均推荐在DES术后应长期服用阿司匹林和氯吡格雷至少1年。但长期DAPT在降低血栓风险的同时, 不仅导致医疗费用的显著增高, 而且可使患者出血风险明显增高。本研究结果证实了雷帕霉素涂层可降解DES术后接受6个月DAPT的长期安全性和有效性, 达到既减少再狭窄发生率、又缩短DAPT疗程的双重优化目的, 为DES术后如何优化抗血小板治疗方案提供了新的思路。

本研究的主要局限在于为非随机对照研究, 虽然多因素分析结果表明DAPT疗程与涂层可降解DES术后的长期MACE和血栓发生率无相关性, 但由于支架内血栓发生率较低, 本研究样本量不足以充分支持这一结论, 还需大样本、随机、对照研究进一步证实。

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（编辑: 周宇红）

Long-term clinical efficacy and safety of six-month dual antiplatelet therapy after biodegradable polymer-based sirolimus eluting stent implantation: results of 4-year follow-up of the CREATE Study

LI Yi, HAN Yaling*, JING Quanmin, ZHANG Lei, WANG Xiaozeng, MA Yingyan, WANG Geng, WANG Bin, DENG Jie, ZHANG Quanyu

(Department of Cardiology, Cardiovascular Institute of PLA, Shenyang General Hospital, Shenyang Military Command, Shenyang, 110016, China)

To explore the long-term clinical efficacy and safety of 6-month dual antiplatelet therapy (DAPT) after biodegradable polymer based drug eluting stent (DES) implantation.In the multi-center prospective CREATE Study, a total of 2034 patients who received biodegradable polymer based sirolimus eluting stent (Excel stent) treatment and had no major adverse cardiac events (MACE) at 6-month were included. Among them, 1626 (79.9%) patients discontinued clopidogrel treatment within 6 months (DAPT≤6 months) and 408 (20.1%) prolonged clopidogrel treatment after 6 months (DAPT＞6 months). The incidences of MACE and stent thrombosis through 6 months to 4 years were compared between patients with different DAPT durations.There was no statistical difference between the two groups in the incidences of cardiac death (2.0%2.2%,=0.753), myocardial infarction (0.2%0.4%,=1.0), target lesion revascularization (1.7%2.4%,=0.407) and MACE (3.7%3.4%,=0.819). The overall incidence of stent thrombosis in patients with DAPT＞6 months and≤6 months was 1.5% and 0.7%, respectively (=0.128). The incidences of definite or probably stent thrombosis were similar between the two groups (0.7%0.5%,=0.469). Multivariate analysis showed that prior myocardial infarction was an independent predictor of stent thrombosis (OR=15.313, 95% CI: 4.02-58.25,＜0.001). However, DAPT duration of≤6 months was neither associated with the risk of MACE (OR=0.987, 95%CI: 0.545-1.787,=0.965) nor stent thrombosis (OR=0.847, 95%CI: 0.208-3.439,=0.816).DAPT for 6 months is safe and effective at four years after biodegradable polymer based DES implantation, which needs further confirmation by randomized controlled studies.

drug eluting stent; antiplatelet drugs; CREATE Study.

(2011BAI11B07);(2010gxjs001)

R540.4＋6; R973＋.2

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00021

2012-01-04;

2012-01-14

“十二五”国家科技支撑计划项目（2011BAI11B07）; 军队临床高新技术重大项目（2010gxjs001）

韩雅玲, Tel: 024-23991876, E-mail: hanyaling@263.net