对人工分离DNA序列专利客体适格性的反思AMPv.USPTO案判决评析

文 / 陈磊 / 北京大学法学院

对人工分离DNA序列专利客体适格性的反思AMPv.USPTO案判决评析

文 / 陈磊 / 北京大学法学院

人工分离出的DNA序列属于“自然产物”还是“人造发明”取决于其是否具有不同于天然DNA的结构与功能。美国法院对分离的DNA序列属于发明抑或发现的论证并没有完全按照这一先例判决思路进行。严格遵循上述逻辑无法推导出分离的DNA序列具有专利客体适格性。西方发达国家产业界绕过法律逻辑而追逐基因专利是为了在全球生物技术竞争中占据有利地位。有鉴于此，我国应坚持基因利益分享原则，实现国家利益的最大化。

在人口、资源和环境问题严重困扰各国发展之时，当代生物学成果所提供的解决方案与呈现的广阔前景日益为人类所重视。其中，基因与遗传学的研究更是取得了举世瞩目的成就。利用结构基因组学的同存数据，生物学家们大规模地进行基因识别、克隆与表达分析。这种从结构基因组学过渡到功能基因组学的转变不仅极大地改变了遗传学研究的面貌，更深刻地影响着人类生活的方方面面。近些年，越来越多的基因专利纠纷使人们意识到对此类专利的规制势在必行。

一、案件背景

长期以来，人们始终对基因的可专利性表示怀疑，而分离的DNA序列能否成为适格的专利权客体近来更是引发了热议。产业界与学界对分离的DNA序列属于“发明”抑或“发现”的争论在AMP v. USPTO案中被集体引爆：美国公民自由联盟、美国公共专利基金会代表美国医学遗传学会、美国病理学家学会与其他研究机构及数名乳腺癌幸存者，将BRCA基因专利的所有者Myriad公司以及授予该专利权的美国专利商标局（以下简称为USPTO）告上法庭，要求法院宣告BRCA基因专利因属于“科学发现”而无效。虽然美国联邦巡回上诉法院（以下简称为CAFC）最终部分承认了该专利的有效性，但主审法官对人工分离DNA序列的法律属性认定存在重大分歧。1. 99 U.S.P.Q.2d 1398.本案判决意见对厘清基因专利的本质属性并完善我国相关法律制度极具价值。

（一）基因的转录翻译与人工分离的DNA序列

基因是染色体中具有遗传效应的DNA分子片段。DNA通常以两条单链所形成的双螺旋结构存在，每一条单链上的碱基都与互补链上的碱基进行配对。基因的核苷酸序列决定了构成蛋白质的氨基酸的种类。

绝大多数基因带有“外显子”序列与“内含子”序列。外显子是蛋白质形成过程中必不可少的DNA片段。内含子是散布在外含子之间的、不编码蛋白质的DNA片段。基因通过转录与翻译形成蛋白质：首先，基因编码链上的外显子和内含子经转录形成前核糖体，之后在剪接过程中，内含子从前核糖体上被切除从而形成信使RNA（“mRNA”）；随后人体以mRNA为模板，在酶与辅助因子的作用下形成氨基酸并装配为蛋白质多肽链。

作为特定的DNA片段，基因可以从基因组DNA中被切离出来，从而获取研究人员感兴趣的分离DNA片段。DNA分子也可以在实验室中被人工合成。通过一种和RNA转录相似的互补碱基配对方式，研究人员能够将mRNA合成为互补DNA（“cDNA”）。由于cDNA是由mRNA合成的，因此其仅仅带有天然基因序列中的外显子序列而不包含内含子序列。

图1 mRNA的形成

（二）AMP v. USPTO案案情背景

据科学统计，BRCA基因突变的女性患乳腺癌与卵巢癌的累积危险极高。因此，检测人体内是否存在BRCA基因突变对于乳腺癌或卵巢癌的临床护理而言至关重要。通过对采自有乳腺癌和卵巢癌家族遗传病史的DNA样本进行分析，本案被告Myriad公司的研究人员定位出人类基因组中BRCA基因的物理位置，他们将BRCA基因从染色体中分离出来并检测出该基因的确切核苷酸序列。这项研究成果使被告能够提供BRCA基因的诊断测试服务。随后，Myriad公司对分离出的BRCA 基因以及BRCA 基因的诊断测试方法提起专利申请并获得了授权。

Myriad公司所享有的专利权涉及分离出的人类基因BRCA1与BRCA2。涉案专利中具有代表性的合成物权利要求为美国专利第5,747,282号（以下简称282专利）的权利要求1、权利要求2和权利要求5，其具体内容如下：

权利要求1：一种分离的能编码BRCA1多肽的DNA，所述多肽具有如SEQ ID NO:2所示氨基酸序列。

权利要求2：如权利要求1所述的分离的DNA，所述DNA具有如SEQ ID NO:1所示核苷酸序列。

权利要求5：一种分离的DNA，其含有权利要求1所述DNA的至少15个核苷酸。

SEQ ID NO:2描述了BRCA1蛋白质的氨基酸序 列。SEQ ID NO: 1描 述 了BRCA1 DNA编 码 区域的核苷酸序列。

本案原告之一宾夕法尼亚大学遗传诊断实验室因收到Myriad公司的侵权警告而终止提供相同的基因测试服务。原告随后提起诉讼，要求法院宣告被告的基因专利主张了不可专利的客体。本案争议焦点在于，分离出的DNA分子究竟属于自然产物还是人造产物。地区法院认为：DNA分子是信息的物质载体，分离出的DNA分子与天然DNA之间不存在显著不同，属于不可专利的自然产物。Myriad公司不服该判决并向CAFC提起上诉。

二、CAFC对人工分离DNA序列专利客体适格性的判决意见

（一）人造发明与自然产物的区分标准——是否具有不同的特征及用途

被告Myriad公司认为，虽然分离出的DNA分子与天然DNA一样都携带遗传信息，但分离出的DNA分子具有不同于天然DNA的特点、结构与用途，属于非自然产生的人工合成物。本案原告则认为，分离出的DNA保留了与天然DNA相同的核苷酸序列，故不具有明显不同的特征。原告还指出，对分离出的DNA分子主张专利保护具有先占效应，此类专利将阻碍他人对BRCA基因进行研究。

CAFC认为，“美国专利法”第101条将自然产物排除出专利保护的客体范围。美国最高院判决先例Chakrabarty案与Funk Brothers案均将是否具有明显不同的名称、特征与用途作为区分自然产物与非自然存在的制造物或合成物的标准。比如，在Chakrabarty案中，美国最高法院认为分解多种成分原油的细菌属于可专利客体，因为权利要求主张的并非为人所知的自然现象，而是非自然存在的人类智慧的产物，其具有与众不同的名称、特征与用途。2. See 447 U.S. 303.而在Funk Brothers案中，混合培养的固氮菌所具备的不互相抑制特性是自然特性，没有任何细菌因人工干涉而获得了天然细菌所具备的特性或用途。3. See 333 U.S. 127.申请获得专利保护的化合物如果与天然化合物具有相似的特征就属于自然产物，即使该化合物是以一种自然界中未曾发现的方式进行组合或改变的，而经人类干涉改造的化合物必须具有“明显不同”的特征与用途。

因此，解决涉案基因专利有效性的关键在于：与人体内的DNA（天然DNA）相比，分离出的DNA分子是否属于一种独特的化学形态，是否具有不同的特征与用途。在这一问题上，由于对生物特性的认识与所采用的方法论不同，本案主审法官得出了截然相反的结论。

（二）CAFC的判决意见

1. 多数意见的观点

针对涉案专利所主张的DNA序列，CAFC的多数意见认为，经分离的DNA分子是天然DNA分子中可独立存在的一部分。研究人员通过科学手段断开分子内的化学键并对天然DNA进行了切割与合成，这一过程赋予了分离出的DNA分子以独特的化学特征。虽然经分离的DNA分子也携带有遗传信息，但是多数意见认为：“基因实际上是具有化学属性的物质，最好根据它们的结构而不是用途来对基因专利进行描述。决定基因专利客体适格性的因素是DNA分子作为经分离化合物所具有的区别性特征，而不是DNA分子的生理学用途。”

从上述判决意见可以看出，CAFC多数意见反对将DNA分子绝对地排除出可专利客体范围。在推理分析时，多数意见所采用的方法更注重对DNA分子化学结构的对比，而非两者所携带信息与生理学用途的相同。因此，这种推理方法并没有完全遵从Chakrabarty案与Funk Brothers案的判决先例。

2. 并存意见的观点

并存意见的分析方法与多数意见略有不同，其对分离DNA序列的结构与功能分别进行了讨论：首先，从结构上看，分离的DNA序列通常以羟基和磷酸盐基团结尾且长度较短，因此具有不同于天然DNA的物理和化学性质。

其次，从功能上看，应对涉案权利要求所主张保护的DNA序列进行分类分析：一类权利要求主张的是与天然基因不同的DNA序列，其包含经分离的cDNA分子（如282专利的权利要求2）；另一类权利要求主张了与天然基因相同的DNA序列，其包含经分离的完整长度的DNA序列（如282专利的权利要求1）以及缩短的DNA序列（如282专利的权利要求5）。这两类权利要求所主张对象之间的区别在于，经分离的cDNA中不存在内含子，基因序列上只剩下能够编码蛋白质的部分，故其与天然RNA及染色体中连续的DNA序列显著不同，属于人造产物。而另一类权利要求所主张的完整长度的DNA序列以及短链DNA序列的情形较为复杂：经分离的缩短的DNA序列能够作为引物与生物探针，因此其具备天然DNA所没有的新功能；经分离的完整长度的基因并不具备新功能，只能被用来编码蛋白质。

表1：CAFC三名法官对分离DNA序列专利客体适格性的意见与分歧

根据并存意见的观点，分离的cDNA分子与分离的非完整长度DNA分子都具有不同于天然DNA的名称、特征与用途，属于可专利客体；分离的完整长度的DNA序列不具有新用途，但美国专利商标局对此类型DNA序列申请已经颁发了数十年的专利，为了保护申请人对获得专利权的合理期待，只能承认此类客体的适格性。可见，并存意见对分离DNA序列客体适格性的承认并非完全是法律分析的结论，也带有对既往事实的妥协。

3. 反对意见的观点

反对意见认同并存意见对涉案权利要求所进行的分类，但其所得出的结论却与前两份判决意见大相径庭：虽然其同意分离的cDNA序列只能从实验室中被制造出来，属于具有不同结构与不同功能的人造发明，但其认为分离的完整长度的BRCA DNA序列主张的是基因本身，它与天然DNA具有相同的序列、编码相同的蛋白质、代表相同的遗传单位。反对意见指出，人工分离所导致的改变是分离过程的附带产物，分离过程必然会对遗传物质产生某种物理或化学变化。主张了15个核苷酸长度至完整长度的短链DNA序列过于宽泛，其涵盖了权利要求1中所述DNA的所有片段，只要该片段长于15个核苷酸。因此反对意见认为，除人工分离的cDNA序列外的其他权利要求都因主张了自然产物而无效。从逻辑推理过程上看应当认为，反对意见较为客观地遵循了Chakrabarty案与Funk Brothers案的判决先例，其对分离DNA序列的结构与功能两方面均进行了详细分析。

（三）对ACLU v. Myriad Genetics案判决意见的评析

根据上述分析可以发现，本案三位法官在论证分离DNA序列的专利客体适格性时并没有遵循同一思路。若完全按照最高法院Chakrabarty案所创设的判断法，则法院应对合成物是否具有与自然产物明显不同的特征与用途进行逐一分析。但CAFC多数意见直接略过了对涉案DNA序列用途的讨论，仅根据人工分离导致DNA序列某些物理或化学性质上的变化便直接得出所有权利要求均有效的结论。并存意见承认完整长度的DNA序列不具备新功能，但考虑到美国专利商标局已对此类DNA序列颁发了数十年的专利，只能认可此类客体的适格性，并指出只有立法机关才能对涉案DNA序列的可专利性予以排除。而反对意见明确指出，虽然涉案DNA分子具有不同的化学结构，但这一区别并不足以使其成为可专利客体，结构上的不同必须导致DNA分子具备不同于天然DNA的新功能，而在人工分离的DNA序列中，至少经分离的完整长度DNA序列与天然DNA具有相同功能，根据Chakrabarty案所创设的判断准则，其不属于可专利客体。

综上所述，从法律层面上看，完全按照现有判断法并不能推导出人工分离的DNA序列作为专利客体的正当性。CAFC亦承认，当前授予此类申请以专利权是在立法机关未作出明确指示情形下，为保护公众对获得专利权合理期待所采取的举措。AMP v. USPTO案判决结论引发了美国社会对基因专利的强烈关注与科研团体对专利寻租的深刻担忧。目前，美国最高法院已经要求CAFC对涉案权利要求的有效性进行重新考虑。

三、基因专利的定位与我国的应对之策

从上文分析可知，仅从专利法角度来看，人工干预并不能使DNA序列当然地脱离“自然产物”范畴而纳入“人造产物”行列，进而成为适格的专利权客体。因此，美国产业界在法律理由并不充分的前提下，不顾众多研究机构、专业团体与非政府组织的反对，大量追逐基因专利的原因是为了在生物技术竞争中保持优势地位并维护产业利益。在提交给美国最高法院的书面意见中被告Myriad公司就指出，许多生物技术公司对基因分离投入了巨额资金、占据了广大市场并获得巨大回报，故此类投资必须获得保护。4. See 2012 WL 122281.目前的统计数据也显示，USPTO在29年的时间内已经颁发了大约2645个主张了“分离DNA序列”的专利。到2005年为止，USPTO已经颁发了40000个与DNA相关的专利，这些专利大约涵盖了非自然状态下的人类基因组基因数量的20%【1】。 从这些数据不难发现，西方发达国家之所以长期以来对基因专利的颁发持宽松态度，是为了在新一轮的“专利圈地”占据有利地位。

基因专利保护的法律与政策定位取决于一个国家的科技创新水平及产业发展需求；基因测试专利上的保护定位更是一个专利战略应用的问题，谁掌握了基因专利谁就是基因技术发展的主导者，在普通基因专利垄断的基础上拥有更强的控制力【2】。放宽基因专利的审查标准的确可以在一定程度上刺激产业投入，但是从长远来看，在基础科研领域过分强调垄断利益的激励而忽视基础科研成果的自由利用与共享，将不利于科学技术的普及与后续发展。正如在AMP v. USPTO案专家意见中许多生物科学家所指出的那样，涉案DNA序列的权利要求实质上阻止他人进行基因测序，这将妨碍科学研究的进行与医疗活动的开展。因此，我国在基因专利的制度设计上必须兼顾个体与公众的利益平衡，在保证公共利益的前提下理性地授予基因专利；同时，我国有必要采取相关措施来应对发达国家对基因利益的疯狂撷取。一方面，应当在可专利性要件上予以严格把关，控制基因专利的授予，防止专利寻租；另一方面，必须完善基因专利分享机制，实现利益的均衡分配。

首先，我国有必要对基因专利的可专利性要件进行把关，避免对医疗机构与科研机构的正常研究造成妨碍。比如，我国可以参考欧洲人类基因协会（ESHG）所提出的下述建议，对基因专利的范围进行特别限制，尽量减小基因专利对科研活动的影响：

1.对已知致病基因中个体突变的专利申请应以缺乏新颖性为由予以驳回。

2.某种疾病与特定基因序列之间的联系应被认为仅属于科学发现而不可专利，除非对这种联系的识别包含一种真正的概念创新。

3.专利局可以考虑成立道德委员会或咨询机构，对涉及重大利益的问题（比如基因专利的授权）进行重新审查【3】。

其次，我国应坚持基因利益的共享机制，善用遗传资源，实现国家利益的最大化。《专利法》第5条第2款规定：“对违反法律、行政法规的规定获取或者利用遗传资源，并依赖该遗传资源完成的发明创造，不授予专利权。”《专利审查指南》进一步指出：“违反法律、行政法规的规定获取或者利用遗传资源，是指遗传资源的获取或者利用未按照我国有关法律、行政法规的规定事先获得有关行政管理部门的批准或者相关权利人的许可。”《专利法》与《专利审查指南》仅对依赖遗传资源完成的发明创造进行了规定，但没有进一步创设关于遗传资源的分享机制。而在遗传资源的取得、开发与研究问题上，《生物多样性公约》已经确立了尊重主权原则、基因资源提供者事先知情同意原则与公平合理分享利益原则。

中国拥有丰富的遗传资源，在他国利用我国的遗传资源时，我国应以积极的态度予以应对，根据《生物多样性公约》与相关法律法规设置合理的基因专利利益分享与平衡机制，保证资源提供者对相关科学研究的参与和权利的获得，防止西方发达国家垄断生物遗传资源或影响我国的后续开发。

【1】Eric J. Rogers, Can You Patent Genes? Yes and No, [J]. 93 J. Pat. & Trademark Off. Soc'y 19:40.

【2】张靖, 张平. 基因测试机构的垄断：BRCA1与BRCA2基因专利的命运.[J].科技与法律2010(6):14.

【3】See ESHG, Patenting and Licensing in Genetic Testing. Recommendations of the European Society of Human Genetics,[J]. 16 Eur. F. Hum. Genet., 2008:405-411.