有无精神疾病家族史的双相障碍Ⅰ型患者及其亲属认知功能的比较研究☆

关力杰李烜李卓丽蒋泽宇邓文皓林鄞周婷郝小玉曹莉萍

有无精神疾病家族史的双相障碍Ⅰ型患者及其亲属认知功能的比较研究☆

关力杰*△李烜*李卓丽*蒋泽宇*邓文皓*林鄞*周婷*郝小玉*曹莉萍*

【摘要】目的 探讨有无精神疾病家族史的双相障碍患者及其亲属的认知功能缺陷是否存在差异。方法纳入有和无精神疾病家族史的双相I型患者各52例、正常对照52名，3组的性别、年龄、受教育年限匹配；同样匹配的两组患者的健康一级亲属各28例和正常对照28名。采用数字符号、连线测验（Trail Marking Test，TMT）、数字广度、图形视觉再生、言语流畅性测验、汉诺塔（Tower of Hanoi，TOH）、威斯康星卡片分类测验（Wisconsin card sorting test，WCST）评估注意、记忆及执行功能，比较各组间认知功能的差异。结果 患者研究中，3组间数字符号测验、TMT-A、B时间，数字广度（顺、倒、总分）、图像再生总分，WCST（分类数、总错误数、持续错误数）、TOH（完成任务数、计划时间）的差异均有统计学意义（P＜0.05），其中有和无家族史患者组的比较中，仅前者的TOH计划时间（执行功能）长于后者（P＜0.01），但在控制病期及测评前的稳定时间后两组间则无差异（P＞0.05）。亲属研究中，3组间TMT-A时间、WCST分类数的差异有统计学意义（P＜0.05），但两个亲属组的认知功能差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 有和无精神疾病家族史的患者及其健康亲属的认知功能缺陷均未见差异，未支持高遗传负荷家系中认知功能缺陷更明显的研究假设。

【关键词】双相障碍 家族史 健康一级亲属 认知功能

双相障碍是一组具有异质性的多因素、多基因的遗传疾病，家系和双生子研究已经显示双相障碍有明显的家族聚集性［1］。有研究报道，双相障碍患者的一级亲属精神障碍家族史在双相I型为15.4%，II型为26.5%［2］。亦有研究显示遗传负荷不同的患者可能在疾病特征上有所差异，有精神疾病家族史的患者临床上有更多的混合发作、更长的抑郁期［3］。神经影像学研究亦有类似发现，有精神疾病家族史的双相障碍患者的前额叶灰质体积改变较无家族史者严重［4］。从神经认知角度来说，目前的研究已表明，双相障碍患者即使在稳定期也存在认知功能缺陷，其健康一级亲属同样存在某些维度的认知功能缺陷［5］。进一步的分子遗传学研究亦支持认知功能可能具有其遗传基础［6－7］。那么有和无精神疾病家族史的患者及亲属的认知功

☆ 广州市卫生局基金项目（编号：2012A011092）

* 广州市脑科医院（广州 510370）

△ 广州医学院在读硕士研究生能缺陷是否也可能存在差异呢？此类研究尚很少（在1995－2011年的Pubmed、CNKI等数据库采用关键词搜索）。结合上述研究结果，本研究假设，有精神疾病家族史的双相障碍患者及其健康一级亲属的认知功能缺陷较无家族史者重。故本研究比较了有无家族史双相障碍患者稳定期的认知功能缺陷的差异，并对二者健康一级亲属认知功能的差异也进行了比较。

1 对象与方法

1.1 研究对象 稳定期的双相障碍Ⅰ型患者均来自2006年8月至2010年10月广州市脑科医院。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnosic and Statistic Manual of Mental Disorder，Fourth Edition，DSM-Ⅳ）双相障碍Ⅰ型诊断标准；②汉族；③右利手；④评估前病情处于稳定期的时间≥3个月，入组时汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD）评分＜7分，贝克-拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsen Mainia Rating Scale，BRMS）评分＜6分。排除标准：①合并其他精神障碍；②脑外伤后意识障碍史和其他神经系统疾病； ③严重躯体疾病；④色盲、色弱、听力障碍、口吃等其他影响认知功能评估的躯体障碍；⑤认知功能评估前1年内行电休克治疗。其中，有家族史患者组：从总数据库中的325例患者中提取有精神疾病家族史患者 52例（一级亲属家族史 27例，二级及以上25例），其中男 25例，女 27例；无家族史患者组：从总数据库中随意选取性别、年龄、受教育年限与有家族史的患者一一匹配的无家族史患者52例。

双相障碍Ⅰ型患者亲属的入组标准：①双相障碍I型患者的生物学父母或同胞；②经精神科医师访谈确认无精神障碍；③汉族；④右利手；⑤入组时HAMD评分＜7分，BRMS评分＜6分。排除标准：同患者组。其中，有家族史亲属组：在有精神疾病家族史的患者中收集到其健康一级亲属28名（父母19名，同胞9名），其中男10名，女 18名。无家族史亲属组：按性别、年龄、受教育年限匹配原则，从总数据库中无精神疾病家族史的患者中随意选取其健康一级亲属28名（父母22名，同胞6名）。

正常对照组来自医院、公司等单位的员工、学生等。入组标准：①无精神障碍史；②二系三代无精神疾病家族史。排除标准：同患者组。从数据库中随意选取与上述2患者组匹配的正常对照52名 （对照组1）。与上述2亲属组匹配的正常对照28名（对照组2）。上述组间的匹配是指性别、年龄（±3岁）和受教育年限（±2年）匹配。各组的人口学资料见表1。

本研究方案已经过广州市脑科医院伦理委员会的批准，获得患者本人或其法定监护人、正常对照受试者的书面知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评估 患者的临床诊断明确，入组时再由研究者采用 《DSM-Ⅳ轴Ⅰ障碍临床定式检查病人版（Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders／Patient， SCID-Ⅰ／P）》进一步确诊，诊断有分歧者则排除。亲属与正常对照均接受精神科医师的简短访谈，确认其无精神障碍。家族史评估通过对知情者的面谈及医疗记录，有精神疾病家族史是指二系三代内有亲属符合DSM-IV标准的精神障碍。所有受试者均进行HAMD、BRMS评分。

1.2.2 认知功能评估 测验在安静环境中持续进行。所有受试者依次接受下述测验：①数字符号；②数字广度：包括顺背、倒背、顺背＋倒背（总分）；③视觉图形再生；④连线测验 （Trail making test，TMT）：包括A、B部分；⑤言语流畅性测验；⑥威斯康星卡片分类测验 （Wisconsin Card Sorting Test，WCST）；⑦汉诺塔（Tower of Hanio，TOH）。上述测评主要包括了注意、处理速度、记忆及执行功能等认知维度。其中数字符号和数字广度来自修订韦氏成人智力量表手册，视觉图形再生来自修订韦氏记忆量表手册，均以得分越高成绩越好。连线测验（Trail Making Test，TMT）包括A、B两部分，评定完成时间（s），时间越短成绩越好。数字符号、连线测验主要检测注意力，数字广度、视觉图形再生主要检测工作记忆功能，言语流畅性、汉诺塔及WCST检测执行功能。所有评估在良好知情同意下进行，总耗时约90 min，受试者一般可良好耐受，必要时临床评估与认知评估可分节进行。评定者评估前均接受统一的规范化培训，评定者间各认知指标的组内相关系数 （Intraclass Correlation Coefficient，ICC）均大于0.70，一致性良好。一致性的检测方法：至少选择6名受试者（患者与正常对照各半），随机选择一名研究者按规定的流程和指导语对受试者进行各项认知测验，但由两名（或以上）研究者同时独立评估与记录各项认知成绩，最后计算评定者间每个认知功能测验的ICC。各评定者间的操作差异主要在于对某些认知测试成绩的时间记录。

表1 各研究组一般人口学资料及临床资料比较（±s）

表1 各研究组一般人口学资料及临床资料比较（±s）

1）采用中位数（四分位间距）表示2）与无家族史患者组比较，经Wilcoxon秩和检验，P＜0.053）采用Continuity Correction检验

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1.3 统计方法 使用统计软件SPSS 16.0分析数据。ICC检验采用One-way random模型。认知功能成绩经Kolmogorov-Smirnov检验，不符合正态分布数据采用秩次转换后比较，其余检验结果采用粗分，未经转换。多组间认知功能比较采用多因素方差分析（MANOVA），以分组以及匹配变量作为固定因素，多重两两比较采用LSD检验。有、无家族史患者组的认知功能的进一步比较采用一般线性模型（General liner model），以病期及稳定时间作为协变量。检验水准α＝0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 有无家族史患者组临床特征比较 结果显示，有和无家族史患者组间发病年龄、病期、自杀企图发生率差异均无统计学意义（P均大于0.05）。2组的稳定时间差异有统计学意义 （Z＝4.71，P＜0.05），见表1。

2.2 有和无家族史患者组、正常对照组的认知功能比较 结果显示，3组间数字符号测验、TMT-A、B时间，数字广度（顺、倒、总分）、图像再生总分，WCST（分类数、总错误数、持续错误数）、TOH（完成任务数、计划时间）的差异有统计学意义（F分别为：5.85，5.21，6.47，3.78，4.53，3.35，3.78，3.12，6.94，3.23，3.23，3.27，P均小于0.05），两两比较显示，与对照组1比较，有家族史患者组数字符号测验，TMT-A时间、数字广度顺、总分，WCST持续错误数，TOH计划时间差于前者（P＜0.05）；无家族史患者组数字符号、TMT-A、B时间、数字广度（倒、总分）、图像再生总分、WCST（分类数、总错误数、持续错误数）、TOH完成任务数均差于对照组1（P＜0.05）；而有和无家族史患者组比较，前者TOH计划时间长于后者（P＜0.05），但进一步控制病期及稳定时间后，两组间所有认知功能均无差异（P＞0.05）。见表2。

2.3 有和无家族史亲属组、正常对照组的认知功能比较 结果显示，3组间TMT-A时间、WCST分类数的差异有统计学意义（F分别为 5.69、3.80，P均小于0.05），两两比较显示，有和无家族史亲属组的上述指标均差于对照组2（P＜0.05）；但有和无家族史亲属组的认知功能的差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 有和无家族史患者组、正常对照组1认知功能比较结果（±s）

表2 有和无家族史患者组、正常对照组1认知功能比较结果（±s）

1）与正常对照组1比较，经LSD检验，P＜0.052）与无家族史患者组比较，经LSD检验，P＜0.053）非正态分布，经秩次转换后进行组间比较

注意／处理速度工作记忆组别 n有家族史患者组无家族史患者组正常对照组1 52 52 52数字符号45.28±17.521）47.41±12.021）54.82±13.60 TMT-A时间（s）54.06±29.621）52.27±19.231）43.55±14.34 TMT-B时间（s）77.27±42.28 79.49±28.081）64.13±29.05数字广度（顺）7.28±1.951）7.72±1.15 8.25±1.21数字广度（倒）5.50±5.19 4.60±1.201）5.49±1.83数字广度总分12.07±2.841）12.33±1.931）13.76±2.68图像再生总分9.87±3.10 8.72±2.771）10.23±2.77执行功能组别 n有家族史患者组无家族史患者组正常对照组1 52 52 52言语流畅性16.07±5.14 16.20±4.60 17.70±5.21 WCST分类数3.86±1.88 3.66±1.681）4.50±1.83 WCST总错误数3）18.63±11.70 19.75±10.141）15.41±10.57 WCST持续错误数3）7.94±8.491）8.86±6.831）5.47±7.35 TOH总分52.74±16.79 51.40±13.48 55.94±10.63 TOH完成任务数9.03±2.82 8.67±2.231）9.50±1.93 TOH计划时间（s）3）7.93±6.521）2）5.24±2.84 5.38±3.46 TOH执行时间（s）3）21.16±10.99 19.83±7.66 20.11±16.11

表3 有和无家族史亲属组、正常对照组2认知功能比较结果（±s）

表3 有和无家族史亲属组、正常对照组2认知功能比较结果（±s）

1）与正常对照组2比较，经LSD检验，P＜0.05。2）非正态分布，经秩次转换后进行组间比较。

组别 n有家族史亲属组无家族史亲属组正常对照组2 28 28 28注意／处理速度工作记忆数字符号39.70±12.57 41.47±10.81 48.10±12.92 TMT-A时间（s）55.04±19.401）59.91±19.211）44.28±14.08 TMT-B时间（s）87.11±36.63 89.44±40.22 73.72±31.04数字广度（顺）7.05±1.39 7.00±1.33 7.64±1.16数字广度（倒）3.88±1.11 4.52±1.30 4.96±1.37数字广度总分10.94±2.16 11.52±2.43 12.64±2.23图像再生总分9.78±2.83 9.21±3.25 9.17±3.19组别 n有家族史亲属组无家族史亲属组正常对照组2 28 28 28言语流畅性14.89±3.95 15.21±4.43 17.21±4.58 WCST分类数3.60±1.931）3.42±2.151）4.71±1.54执行功能WCST总错误数2）20.35±11.33 21.92±13.66 14.78±9.08 WCST持续错误数2）5.13±7.10 9.85±10.44 4.85±4.90 TOH总分52.96±16.27 52.71±6.73 56.42±8.03 TOH完成任务数8.82±2.54 8.96±1.20 9.53±1.62 TOH计划时间（s）2）5.12±7.56 6.40±3.01 5.24±2.22 TOH执行时间（s）2）22.58±15.84 21.34±6.80 19.34±6.02

3 讨论

双相障碍具有明显的家族聚集性，提示遗传因素在该病的发生发展中起重要作用。不少研究已经显示遗传负荷不同的患者在疾病特征上有所差异［3－4］，且已有研究表明，认知功能是双相障碍的内表型［8］，根据内表型假设［9］，遗传负荷较重（有精神疾病家族史）的个体，其存在认知功能缺陷的概率更高，程度更重。目前尚缺少直接对比有和无精神疾病家族史的患者及其健康一级亲属的认知功能研究。本研究采用多个常用的认知测验工具，比较有和无精神疾病家族史的双相障碍I型患者及其健康一级亲属与正常对照间的注意、处理速度、工作记忆、执行功能维度认知功能的差异，各组间性别、年龄和受教育年限相匹配，较好控制了上述可能的混杂因素，从而保证研究结果具有较好的可靠性。

本研究结果显示，有和无家族史患者组在稳定期均存在注意、处理速度、工作记忆、执行功能的缺陷，与本课题组前期研究一致［10］。有家族史患者组与无家族史组比较则显示有家族史组TOH计划时间长于无家族史组，显示有家族史患者组执行功能中的总体计划协调能力［11］缺陷更重，提示其前额叶皮质功能异常可能较无家族史组重，这与相关影像学研究结果相印证［4］。Sharma等［4］发现，双相障碍存在膝下前额皮层的结构异常，有家族史组更为明显。与本研究同类的研究中，Tabares等［12］对54例（其中家族史阳性18例）精神分裂症或双相I型患者的研究发现，有家族史患者组数字符号成绩较正常对照差，而其他注意／执行功能无差异，但本研究未发现两组组间数字符号成绩的差异。不过，该研究尚未能排除分裂症或双相Ⅰ型认知功能缺陷程度不一带来的混杂因素。

已有研究表明［13］，处于稳定期的双相障碍患者的认知功能缺陷属于素质性损害，但部分认知功能仍与病期以及稳定时间呈相关，因此，双相患者的病期及稳定时间可能是影响认知功能水平的因素。故本研究进一步把有和无家族史患者组的病期、稳定时间作为协变量进行控制分析，结果显示两组间各项认知功能差异均无统计学意义。不过，认知功能损害的加重可能主要与疾病发作次数有关［14］，而病期与发作次数的关系不一定平行发展，因此不能排除本研究将病期纳入控制存在过度校正的可能。

亲属研究可排除疾病发作、药物等混杂因素对认知功能造成的影响，可以更好的反映遗传因素所起的作用。因此，本研究进一步比较了上述2组患者的健康一级亲属的认知功能。结果显示，有和无家族史亲属组均存在认知功能缺陷，但两组间认知功能差异均无统计学意义。这显示了两组亲属认知功能缺陷的模式一致，但缺陷的指标不如患者广泛，与前期研究［5］相一致。而二者间未发现认知功能差异，未支持本研究的假设。但这也可能由于遗传负荷对认知功能的影响度较微小，目前采用的样本量可能尚不足以识别组间差异。目前尚未查及国内外直接探索遗传负荷对双相障碍患者的健康一级亲属认知功能影响的文献，本研究提供了初步探索的结果，尚可扩大样本后进一步研究。

不少研究亦显示［15－16］，早期发病的双相障碍患者具有较高的精神疾病家族史比例。反之，本研究比较有无家族史患者的发病年龄，并未发现二者存在差异，提示遗传负荷单一因素并未对发病年龄造成明显影响，该病发病年龄更可能是多种环境、遗传因素共同影响的结果。自杀行为亦是临床上值得关注的表型。但尚未见直接探讨精神疾病家族史与自杀关系的研究。本研究样本中，有和无家族史患者组均无自杀行为，而自杀企图率差异没有统计学意义，提示家族史可能并非独立的自杀危险因素。国外研究结果［17－18］显示，有自杀死亡的家族史更可能是双相障碍自杀企图的危险因素。

总之，本研究显示，有家族史患者组较无家族史患者组执行功能缺陷更重，但在校正病期及稳定时间后，2组间各项认知功能均无差异；有和无家族史亲属组间各项认知功能均无差异。本研究结果未支持高遗传负荷的双相障碍患者及其亲属的认知功能缺陷更重的假设。但本研究尚存在不足，家族史的采集属回顾性资料且有的家属讳言，难免存在假阴性；此外.样本量可能还不够大。因为无论患者还是亲属研究中，均存在有家族史者认知功能缺陷更广泛但却和无家族史者的差异未达统计学意义，提示样本量足够时有可能发现他们的差异。下一步的研究将扩大研究样本量，特别是亲属组的样本量进行研究。

参考文献

［1］Smoller JW， Finn CT.Family twin and adoption studies of bipolar disorder［J］.Am J Med Genet C Semin Med Genet，2003，123C（1）：48－58.

［2］Baek JH，Park DY，Choi J，et al.Differences between bipolar I and bipolarⅡdisorders in clinical features， comorbidity，and family history［J］.J Affect Disord，2011，131（1－3）：59－67.

［3］Moorhead S， Scott J.Clinical characteristics of familial and non-familial bipolar disorder［J］.Bipolar Disord，2000，2（2）：136－139.

［4］Sharma V， Menon R， Carr TJ， et al.An MRI study of subgenual prefrontal cortex in patients with familial and nonfamilial bipolar I disorder［J］.J Affect Disord， 2003，77（2）：167－171.

［5］ 曹莉萍，林鄞，李烜，等.双相障碍Ⅰ型患者健康一级亲属的认知功能［J］.中国神经精神疾病杂志，2010，36（1）：19－22.

［6］Soronen P， Silander K， Antila M， et al.Association of a nonsynonymous variant of DAOA with visuospatial ability in a bipolar family sample［J］.Biol Psychiatry，2008，64（5）：438－442.

［7］Palo OM，Antila M，Silander K，et al.Association of distinct allelic haplotypes ofDISC1 with psychotic and bipolar spectrum disorders and with underlying cognitive impairments［J］.Hum Mol Genet，2007，16（20）：2517－2528.

［8］Glahn DC， Almasy L， Barguil M， et al.Neurocognitive endophenotypes for bipolar disorder identified in multiplex multigenerational families［J］.Arch Gen Psychiatry，2010，67（2）：168－177.

［9］Gottesman II， Gould TD. The endophenotype concept in psychiatry：etymology and strategic intentions［J］.Am J Psychiatry，2003，160（4）：636－645.

［10］曹莉萍，林鄞，李烜，等.稳定期双相障碍Ⅰ型患者的认知功能及相关因素［J］.中国心理卫生杂志，2009（10）：713－717.

［11］张小将，刘昌.汉诺塔问题解决的认知过程及特点分析［J］.心理与行为研究，2005，3（1）：44－48.

［12］Tabares-Seisdedos R，Balanza-Martinez V，Salazar-Fraile J，et al. Specific executive／attentional deficits in patients with schizophrenia or bipolar disorder who have a positive family history of psychosis［J］.J Psychiatr Res，2003，37（6）：479－486.

［13］Thompson JM，Gallagher P，Hughes JH，et al.Neurocognitive impairment in euthymic patients with bipolar affective disorder［J］.Br J Psychiatry，2005，186：32－40.

［14］Lopez-Jaramillo C，Lopera-Vasquez J，Gallo A，et al.Effects of recurrence on the cognitive performance of patients with bipolar I disorder： implications for relapse prevention and treatment adherence［J］.Bipolar Disord，2010，12（5）：557－567.

［15］Rende R，Birmaher B，Axelson D，et al.Childhood-onset bipolar disorder： Evidence for increased familial loading of psychiatric illness［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2007，46（2）：197－204.

［16］Bellivier F，Golmard JL，Rietschel M，et al.Age at onset in bipolarIaffective disorder： furtherevidence forthree subgroups［J］.Am J Psychiatry，2003，160（5）：999－1001.

［17］Romero S， Colom F， Iosif AM， et al.Relevance of family history of suicide in the long-term outcome of bipolar disorders［J］.J Clin Psychiatry，2007，68（10）：1517－1521.

［18］Cavazzoni P，Grof P，Duffy A，et al.Heterogeneity of the risk of suicidal behavior in bipolar-spectrum disorders［J］.Bipolar Disord，2007，9（4）：377－385.

（责任编辑：文飞）

【中图分类号】R749.3

【文献标识码】A

doi：10.3969／j.issn.1002－0152.2012.06.013

通讯作者（E-mail：coolliping＠yahoo.com.cn）

收稿日期：（2012－02－07）