皮层功能制图在语言功能区脑肿瘤手术治疗中的应用

马 辉，黄 伟，孙胜玉，夏鹤春，孙晓川

(1重庆医科大学附属第一医院，重庆400016;2宁夏医科大学附属医院)

脑功能区肿瘤发病率占颅内肿瘤的33.30% ～58.60%，因此保护患者神经功能的同时尽可能多的切除肿瘤是其治疗的关键。人脑功能区分布的广泛性、复杂性及个体化差异，决定着任何盲目的扩大切除都可能带来脑功能区被破坏的代价。传统手术依赖的脑功能区定位方法是基于百年前Brodmann's的脑解剖形态学层面，如今学者认识到手术中识别脑功能区时存在着解剖结构变形、移位、个体化病例差异以及术者的主观判断等因素限制，客观精确地脑功能定位和保护存在困难，尤其是语言相关区的功能保护。语言是人类特有的功能，语言功能的缺失将严重影响患者的生活质量;国外研究［1，2］表明，在邻近语言区的神经肿瘤术后，患者出现失语及语言功能损害的几率为38%。随着科技发展，血氧依赖功能磁共振(BOLD-fMRI)、正电子发射计算机断层扫描(PET)和神经电生理技术如皮层电刺激(ECS)等脑功能制图方法逐渐成为功能区定位的良好工具。2008年12月～2011年12月，我们应用BOLD-fMRI结合术中唤醒麻醉下ECS获得皮层功能制图定位语言功能区，在保护语言功能的同时最大化切除了肿瘤组织。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院收治的语言相关功能区脑肿瘤患者16例，入选条件为听力正常，母语为汉语，简易智力检查量表评定认知功能正常，排除精神障碍及全身器质性疾病者;肿瘤位于优势半球的额叶及颞顶叶近语言功能区，部分病例存在语言功能障碍及相关病史。其中男9例、女7例，年龄35～65岁。采用西部失语症检查表(中文)进行语言功能测试，10例语言功能正常，6例不同程度的语言功能障碍;无运动性失语患者，均具有执行BOLD-fMRI刺激任务的能力。实验前由语言治疗师进行语言任务培训，交代实验的目的及临床意义，签署知情同意书。

1.2 BOLD-fMRI皮层功能制图方法

1.2.1 BOLD-fMRI语言区定位 实验采用组块设计，患者根据语音提示完成刺激期任务。采用朗读任务激活运动性语言区(broca区)，磁共振语音辅助设备播放由E-prime软件编写的汉语语段理解任务激活理解性语言区(wernicke区)。选择合适的患者沟通，培训保证按照指令完成语言任务。扫描过程中要求佩戴防磁耳机减少磁共振扫描噪音影响，避免头动及上下肢的活动以减少运动区的激活对图像采集的干扰。

1.2.2 扫描仪器及参数 均用美国GE公司Signa Excite HD 3.0 T磁共振成像系统，正交线圈。本实验先行常规MRI检查，全脑三维(3D)T1加权扫描后行BOLD-fMRI检查，常规MRI参数为梯度场40 mT/m，切换率 200 mT/ms，扫描层厚 1.4 mm，FOV 240 mm。BOLD-fMRI扫描采用回波平面成像(EPI)序列，相关参数为层厚 4 mm，层间距 0 mm，TR 3 000 ms，TE 35 ms，激励次数(NEX)1，反转角 90°，FOV 240 mm×240 mm，扫描时间324 s，去除前24 s扫描的数据以避免干扰。

1.2.3 扫描后评价 观察患者扫描期间按照指令完成任务的情况，有无头动及四肢活动。利用以色列特拉维夫大学脑成像中心提供的评价量表，询问患者有无无头动、走神与不适现象，是否按语音提示完成任务，询问段落理解任务时播放的语段大致意思，确定患者按要求执行，以确保图像效果与BOLD-fMRI定位功能区的准确性与单纯性［3，4］。

1.2.4 数据处理及统计学分析 实验采集的数据离线处理，采用国际神经科学领域通用的SPM2软件在MATLAB平台下进行后处理。经过配准、空间标准化、平滑处理将数据编码后，利用Talairach软件与Xjview8软件进行精确定位，将功能像叠加在解剖像上，对所获数据进行t检验，P≤0.05为有统计学差异。利用时间信号曲线计算、判断激活脑区与语言任务的相关性，利用Xjview8计算各个脑区与脑叶的激活体素并根据功能偏侧化指数(LI)［5～9］确定优势半球。

1.2.5 图像融合 将离线处理好的功能相与结构相图像经配准后输入神经导航工作站，描记肿瘤边界，以生成显示激活的broca或wernicke区与肿瘤的三维关系;并利用工作站测量激活的感兴趣区域(ROI)如broca或wernicke区与肿瘤病变之间的距离［10，11］。

1.3 唤醒麻醉直接电刺激皮层功能制图方法

1.3.1 术前评估及准备 根据BOLD-fMRI得到患者个体化语言功能区的信息，进行术前评估并制定术前计划;评估患者的身体状况并进行神经心理测试，选取有术中唤醒ECS定位语言功能区指征的患者进行术中唤醒前准备。签署知情同意书，由麻醉师对患者进行麻醉前的评估及准备，交代术中唤醒下语言任务的交流细节，对术中将要呈现给患者的图片信息等进行术前确认［12，13］。

1.3.2 术中唤醒及手术操作 根据患者肿瘤所在位置确定体位，通常采取侧卧位，Mayfield头架固定头部。使用短效异丙酚和瑞芬太尼全身麻醉，置入喉罩，术中持续靶控输注异丙酚 3～6μg/mL、瑞芬太尼4～6 ng/mL。手术开始时给予0.375%罗哌卡因和1%利多卡因的混合液20～40 mL作全层头皮局部浸润麻醉。利用神经导航系统定位肿瘤及术前激活的语言功能区体表投影，设计皮瓣。待硬膜剪开，相关皮层暴露，患者生命特征稳定时，逐步减少麻醉药剂量;待患者清醒后，由语言治疗师及麻醉师对患者的清醒程度及生命特征进行评分，以确定患者能够进行唤醒下语言功能测试。

1.3.3 术中唤醒下ECS定位语言功能区 ECS利用皮层电刺激器及相关监护设备(Inomed，Germany)，相关参数为双相方波脉冲、频率60 Hz、电流1～16 mA，电刺激持续时间6 s，电流以1 mA增长，语言区的电刺激电流4～10 mA。语言区的相关皮层均进行电刺激，包括计划将要切除的皮层;电刺激由同一手术组完成，由具有神经电生理经验的高年医生执行电刺激。在皮层刺激的同时，患者按术前培训的语言任务执行计数及图片命名任务以定位broca或wernicke区;当患者出现言语中断、命名不能、构音障碍时，认为患者目前所刺激的为语言相关功能区皮层，用纸片做皮层标记［12，13］。术前BOLD-fMRI定位的语言功能区与术中唤醒下ECS定位的语言功能区位点之间的关系，可分为关系重叠(＜1 cm)、关系邻近(1～2 cm)、关系不吻合(≥2 cm)［17］。

1.3.4 肿瘤切除与语言功能区皮层保护 在ECS定位语言功能区后，以安全距离10 mm保护定位的语言功能区;在显微镜下及根据术中冰冻病理结果确定肿瘤边界，尽可能的切除肿瘤。

2 结果

2.1 术前BOLD-fMRI定位语言功能区结果 除2例为左利手右侧为优势半球外(LI≤－0.10)，余14例均为右利手左侧优势半球(LI≥0.10)。在朗读任务下，可见broca区激活明显，同时可见运动区的激活;在段落理解任务激活wernicke的同时，左右侧大脑对应的听觉语言区也有明显激活。此外双侧顶下小叶、双侧岛叶前部、双侧丘脑、基底节区及小脑上部也有部分激活。激活图清楚的显示了语言功能区肿瘤与相邻近broca区与wernicke区的关系，为个体化的术前评估与手术入路设计提供了依据。

2.2 术前BOLD-fMRI定位语言功能区与术中皮层电刺激位点的相关性 本组4例在ECS下刺激术前fMRI定位的语言区时，出现了言语中断、言语迟缓、理解障碍等表现，证明术前BOLD-fMRI定位语言功能区与术中ECS位点为关系重叠。

2.3 术后疗效及随访 本组病变全切除10例，次全切除3例，大部分切除3例。术后语言功能明显改善6例，无变化6例，短暂性感觉性失语2例，有明显语言功能障碍2例(术后3个月再次行BOLD-fMRI定位语言功能区，可见功能区重塑，患者语言功能改善)。

3 讨论

研究表明，肿瘤切除的范围是影响脑肿瘤(如胶质瘤)患者预后的主要因素。外科治疗脑肿瘤的最大目标是最大程度的切除肿瘤组织，以减轻症状、延长生存期，并提供准确的组织学和分子生物学诊断，同时尽可能的减少对感觉、运动、语言和认知功能的损害。手术切除累及语言相关区病变的过程中，准确识别肿瘤周围的正常功能组织非常困难;最大程度的切除与术后最小的语言功能障碍之间的平衡很难把握。脑功能制图辅助语言功能区手术的应用，使神经外科医生可以比较精确的了解肿瘤与语言功能区之间的空间关系。

脑功能制图方法很多，如无创的BOLD-fMRI、脑磁图、PET技术以及有创的ECS和Wada试验。虽然，目前ECS仍是脑功能制图的金标准［12］，但临床应用ECS进行语言区定位时需要相当高的技术和团队协作，且风险较高;而应用无创技术(如BOLD-fMRI)相比则安全、方便。BOLD-fMRI成像技术的原理是患者在按照指令执行任务时相关的功能区神经细胞的激活，局部血容量增加［11］，通过检测神经元活动时引起相关的脑灌注改变而进行脑功能区定位成像。研究表明，BOLD-fMRI具有良好的时间与空间分辨率和术前定位多项任务的能力，语言区(包括额叶及侧裂周围语言区)存在一致的任务相关激活［10，11］，其作为语言功能区的定位方法日益被广泛应用。脑磁图、PET则因为设备、检查昂贵，应用相对受限。

目前，在BOLD-fMRI定位语言功能区的研究中，采用何种语言刺激模式能够可靠地检测语言区仍然是一个悬而未决的问题。认知神经科学的研究认为，语言功能区结构及生理非常复杂，包括运动语言功能区、听觉语言功能区、视觉语言功能区、书写语言功能区。wernicke区的主要功能是语义的加工与形象化，broca区则涉及句法的加工。研究［4，6］显示，被动的语句理解任务可以较强烈与稳定地激活wernicke区，而且激活的效果比简单的舌语更稳定，这些区域已经被证明在语音和语义的早期的处理中起到了重要的作用。有学者认为，wernicke区是语义加工系统的一部分，就像是一部词汇发声与拼写的词典;broca区被认为是说话中枢，但是我们在临床上发现，涉及broca区的肿瘤患者并不总是会出现运动性失语，broca区被认为是参与了句法的加工和短期的词汇记忆。而在大多数听力理解的任务中可以见到角回的激活，利用术中唤醒下ECS进行的相关语言功能区的研究也证明语言区的复杂性。实践中发现，由于患者不同的文化程度、复杂的心理及压力、脑肿瘤对语言功能的影响，即使经过严格的扫描前训练，让患者完成相对复杂的语言刺激任务几乎是不可能的。所以，我们采用了朗读任务来激活broca区，训练患者朗读汉语诗句来激活运动性语言区，利用语段的听力材料传达给患者以激活wernicke区;语段通常为20～25个词汇，于刺激期的30 s内播放，该模式的成像模式稳定且易于临床定位语言功能区使用。经图像后处理发现，其具有较好的激活效果，且易于临床操作，而且对相关辅助刺激设备的要求相对较低。

虽然BOLD-fMRI脑功能制图广泛应用在神经外科临床，但仍需要大样本、多中心的临床研究，必要时需要用ECS来验证BOLD-fMRI定位语言功能区的敏感性与可靠性。我们对4例患者评估后进行ECS脑功能皮层定位，术中定位结果基本上与BOLD-fMRI一致。由于大多数术中唤醒下ECS的患者仍然采用常规开颅方式，只暴露有限的皮层，不可能定位全部的语言功能区，因此有可能出现假阴性［14］;术前 BOLD-fMRI可以缩短 ECS 的时间，减少术中唤醒对患者的影响;而神经导航的应用可以将皮层功能制图的信息直观的在术中体现出来，有助于实现功能保护的目的。本组16例语言相关功能区脑肿瘤患者应用脑功能制图技术，肿瘤全切除率明显提高，同时术后语言功能在现有条件下做到了尽量的保护，一定程度地实现了保护语言功能的同时最大化切除肿瘤组织的目的。

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