调强放疗联合PC方案化疗治疗局部晚期肺腺癌疗效观察

张光林，章龙珍

(徐州医学院附属医院，江苏徐州221002)

近年来肺腺癌发病率较已往明显增加。大多数肺腺癌患者在诊断时已伴有局部或远处扩散，约30%～40%的患者在确诊时已为局部晚期，预后很差，1年生存率约为10%。同期放化疗是局部晚期肺腺癌的临床标准治疗模式，但目前仍没有一个标准的同步化疗方案。美国国家癌症综合网络(NCCN)仍推荐EP方案为首选方案。但近年来有研究认为培美曲赛联合顺铂(PC方案)治疗肺腺癌疗效优于EP方案［1，2］，不良反应轻微，但与调强放疗同时治疗晚期局部肺腺癌疗效如何，尚无研究报道。2011年1月～2012年7月，我们采用调强放疗联合PC方案同步治疗无法手术的局部晚期肺腺癌23例，并与采用调强放疗联合EP方案者进行了比较。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 46例所有经病理组织学检查确定不能手术或肿瘤不可切除(包括拒绝手术)的肺腺癌患者，男25例、女21例，年龄18～70岁。均为初治患者;采用AJCC第7版标准分期为ⅢA27例、ⅢB期19例;ECOG评分0分24例、1分22例;肿瘤位置上部24例、中下部22例。排除标准:预期生存率＜6个月，有中重度慢性阻塞性肺疾病或FEV1＜预计值60%，合并其他严重疾病患者。所有患者血常规，肝肾功能均正常。随机分为P组和E组，各23例。

1.2 治疗方法 所有病例治疗前先完成以下检查:常规病史及体检、骨ECT、胸腹部CT、脑MRI、心电图、血常规、肝肾功能电解质血糖、免疫功能、肺功能、动脉血气。放疗和化疗按NCCN治疗指南进行。

1.2.1 放疗 两组均予以放疗患者取仰卧体位，用热塑体膜固定，测量呼吸运动对原发灶、隆突、膈肌的位移影响，然后在CT模拟定位机扫描。包括胸廓入口至肋膈角水平，扫描层厚为0.5 cm。完成扫描后，通过网络传递到计划系统。按照国际辐射单位与测量委员会(ICRU)50号和62号报告的定义，在工作站的CT图像上逐层勾画靶体积。大体肿瘤体积(GTV)包括CT上所显示的肺部肿瘤以及纵隔和锁骨上区阳性淋巴结，临床靶体积(CTV)为纵隔或锁骨上区淋巴结外放6 mm、肺部原发灶外放8 mm，计划靶体积(PTV)包括CTV加上器官运动的范围以及摆位误差，由CTV外放10～15 mm获得。所有患者均未行淋巴引流区的预防性照射。邻近危及器官勾画主要包括脊髓、食管、心脏、正常肺、肝脏、肾脏、胃等。正常肺组织用接受20 Gy照射体积占全肺体积百分比(V20)作为评估。所有患者采用全程调强放疗，每周应用电子射野影像系统(EPID)进行体位验证。放疗剂量:95%PTV总量达60 Gy，2 Gy/d，5次/周。放疗计划必须同时满足V20(照射剂量＞20 Gy的肺体积)＜30%和肺平均受照剂量(MLD)＜18 Gy。

1.2.2 化疗 P组用药:培美曲塞第1天500 mg/ m2静滴。首次化疗前7天肌注维生素B12 1 000 mg，并每天口服叶酸400 mg。培美曲赛给药前1 d、当天、后1 d口服地赛米松9 mg。培美曲赛给药结束30 min后再给予顺铂75 mg/m2，21 d为1个疗程。E组用药:顺铂50 mg/m2，第1、8天静滴，依托泊苷50 mg/d，第1～5天静滴，28 d重复。每组放疗期间共化疗2周期，化疗共维持4周期。两组给予止吐、护肝、水化等常规处理。

两组患者同步放化疗后如病情进展，后续治疗包括二线化疗、经表皮生长因子受体(EGFR)突变检测后适合病例选择吉非替尼和/或厄罗替尼靶向治疗。

1.3 疗效评价方法 治疗前后及随访中均查胸部CT。近期疗效按照4次化疗后1～2个月胸部CT影像学显示肿瘤变化进行评价。近期疗效采用REIST实体瘤客观疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病灶稳定(SD)、疾病进展(PD)。治疗期间每周复查血常规，每2周复查肝肾功能、血电解质及心电图，并详细记录骨髓、肺部、食管等部位不良反应发生情况。放疗不良反应分级采用RTOG放射损伤分级标准。化疗不良反应分级采用WHO评价标准。所有病例随访期均满1 a，统计1年生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件。生存资料分析用Kaplan-Meier法;生存期和局部控制时间从治疗开始日算起。其显著性检验用Log-Rank检验，计数资料比较用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 46例患者均完成了放疗计划。对所有病例进行随访，随访期1 a以上，治疗开始日作为随访起始日，治疗结束1 a内每3个月复查1次，无失访患者，随访率为100%，中位随访时间为12.3 (8.6～18.0)个月。肿瘤控制情况:P组CR 5例、PR 13例、SD 4例、PD 1例，总有效率(CR+PR) 78.3%;E组CR 4例、PR 12例、SD 6例、PD 3例，总有效率(CR+PR)69.6%，两组均无治疗相关死亡病例。P组和E组中位疾病无进展时间(PFS)分别为8.6个月和6.9个月(P＜0.05)。P组和E组1 a生存率分别为82.6%(19例)和78.3%(18例)，两组相比，P＞0.05。至观察期末，P组局部复发5例，远处转移2例;E组局部复发6例，远处转移3例。

2.2 不良反应 P组5例患者出现不同程度的急性放射性肺炎，其中1、2级4例，3级1例;12例出现1、2级急性放射性食管炎，1例出现3级急性放射性食管炎;有13例出现1级中性粒细胞减少，6例出现2级中性粒细胞减少，3例出现3、4级骨髓抑制患者。E组6例患者出现不同程度的急性放射性肺炎，其中1、2级4例，3级2例;14例出现1、2级急性放射性食管炎，4例出现3级急性放射性食管炎;有9例出现1级中性粒细胞减少，11例出现2级中性粒细胞减少，6例出现3、4级骨髓抑制患者。两组患者均无≥4级放射性损伤和因急性毒性反应导致放疗中断超过7 d者。

3 讨论

文献报道，手术和放疗剂量的提升在局部晚期肺腺癌治疗中并不能带来更多生存获益［3～5］。同步放化疗前的诱导化疗和同步放化疗后的巩固化疗未显示出生存率的提高［6，7］。同步放化疗中3代化疗方案优于2代化疗方案［8］，更优的化疗方案正在探索中。同期放化疗已成为局部晚肺腺癌的临床标准治疗模式［9］。

培美曲塞作为一种多靶点抗叶酸药，2004年经美国FDA批准作为局部晚期和转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的二线用药，此后，有关培美曲塞在NSCLC治疗中的研究成为热点。有学者开展了Ⅲ期临床试验用来对比培美曲塞+顺铂和吉西他滨+顺铂NSCLC治疗中的疗效，结果发现两组总的中位生存时间都为10.3个月，但是亚组分析中，腺癌和大细胞癌患者能从培美曲塞+顺铂的化疗方案中明显获益。鳞癌患者应用吉西他滨+顺铂方案化疗疗效更优。但是在3～4级毒性反应方面培美曲塞+顺铂组明显少于吉西他滨+顺铂组。因此，培美曲塞+顺铂已经被欧洲和美国推荐为非鳞状细胞NSCLC局部晚期或转移患者的一线用药。

培美曲赛是目前治疗肺腺癌最为有效且不良反应较小的化疗药。本研究采用调强放疗联合PC方案对比EP方案同期化疗治疗Ⅲ期肺腺癌，有较好的有效性和安全性，近期疗效好，PFS较EP方案延长，1年生存率无统计学差异。培美曲赛组PFS延长的原因可能是:①培美曲赛为新一代的抗代谢药，其作用机制通过阻断嘌呤和嘧啶合成酶使细胞分裂停止在S期，从而抑制肿瘤细胞的生长，尤其对于非鳞癌患者其有效率高达30%。同步放化疗耐受性好，患者可接受全剂量60 Gy以上的同步放化疗，从而提高局部控制率，延长无进展生存时间。②IMRT技术的应用，可在一定程度上提高靶区照射剂量同时更好地保护周边正常组织，最大程度地降低使放射性不良反应，延长无进展生存时间。

本研究结果表明，调强放疗联合PC方案化疗治疗无法手术切除的局晚期肺腺癌，能取得较理想的近期疗效，3级以上放射性毒副反应的发生率低，患者耐受性好，安全可行。值的说明的是，本组病例的研究样本量较小，更长时间的生存率还需扩大样本研究。

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