乳腺癌术后低分次大分割放疗研究进展

毕利萍

(中国石油天然气集团公司中心医院放疗科,河北廊坊,065000)

近年来,通过手术、放疗、化疗、内分泌治疗、基因靶向治疗等综合治疗手段,乳腺癌的疗效大为改观,其中,放疗在乳腺癌辅助治疗中的应用价值更是不可忽略[1-6]。放疗可降低改良根治术后乳腺癌的局部复发风险并提高长期生存率[1],乳腺癌保乳术后辅助放疗可降低局部复发风险,达到与改良根治术后相同的局部控制率和长期生存率,这是制定乳腺癌临床治疗指南的重要依据。目前乳腺癌术后常规剂量分割方案放疗次数多,疗程长,患者住院时间相对较久,很不方便,同时也造成了医疗资源的巨大耗费。因此近年来国内外一些单位开展了乳腺癌低分次大分割方案辅助放疗的研究,旨在不降低治疗疗效和不增加放疗毒性的前提下缩短放疗疗程,为患者提供治疗方便,并节约医疗资源。本文复习了国内外有关乳腺癌术后辅助低分次大分割放疗的文献,对近年来低分次大分割放疗在乳腺癌术后辅助治疗中的应用研究做一简单综述。

1 乳腺癌大分割放疗的生物学基础

大分割放疗就是在保证与常规放疗相对生物总剂量相当或增加的前提下,增加单次照射剂量至>2 Gy/次,减少照射总剂量,从而缩短治疗疗程,减少住院时间,降低住院费用,并有可能提高疗效的一种放疗分割模式。一般认为,肿瘤组织的α/β值为8～10 Gy,但临床研究表明乳腺癌α/β值比本研究预期的低。Yarnold[7]通过不同放疗分割方案辅助治疗了乳腺癌保乳手术后患者1410例,放疗方案为:2 Gy/次,25次/5周,39 Gy/13次,5周和42.9 Gy/13次,5周,根据放疗后各组乳腺癌组织和正常乳腺组织的变化推算出乳腺癌对单次剂量敏感性的α/β值约为3.6 Gy,而正常乳腺组织的α/β值约为3.1Gy。从放射生物学角度分析,大分割放疗对乳腺癌更有利,因为依据放射生物模型线性二次公式,大分割方案放疗对较低α/β值的肿瘤相对生物剂量提高快,杀伤力更强。

2 乳腺癌大分割放疗的临床应用研究

2.1 乳腺癌改良根治术后的低分次大分割放疗

尽管乳腺癌改良术后的低分次大分割放疗研究并没有乳腺癌保乳术后那样普遍,国内外一些研究已经表明乳腺癌改良根治术后2.6～4.0 Gy的大分割放疗安全有效。一项来自泰国的研究小组入组了215例乳腺癌改良根治术后患者,其中67例采用常规分割放疗(50 Gy/25次),148例采用大分割放疗(2.65 Gy/16～18次),中位随诊39个月,常规分割和大分割放疗后5年局部控制率分别为86.6%和85.8%(P=0.852),5年无复发生存率为62.7%和69.6%(P=0.136),大分割组5年总生存率高于常规放疗组(62.7%和73.0%,P=0.048),2组的胸壁毛细血管扩张、上肢水肿、皮肤硬化、肺纤维化、臂丛神经损伤、肋骨骨折和心血管病发生率均无差别。因此笔者认为乳腺癌改良根治术后大分割放疗安全有效[8]。

Shahid[9]比较了3种大分割放疗方案治疗改良根治术后T2～T4,N0～N3的乳腺癌的疗效和毒性差别,A组:27 Gy/5次,1周;B组:35 Gy/10次,2周;C组:40 Gy/15次,3周。每组各入组100例病例,放疗范围包括胸壁、锁骨上和腋窝,结果局部区域复发率3组分别为:11%、12%和10%,远处转移率分别为26%、24%和28%,Ⅲ、Ⅳ级皮肤毒性为37%、28%和14%,Ⅱ、Ⅲ级淋巴水肿为21%、22%和27%,心脏毒性为5%、6%和5%,肺毒性为4%、5%和5%,认为乳腺癌改良根治术后大分割放疗疗效与常规分割方案相似,治疗毒性可以接受,而工作量大大减少,建议临床可以推广应用[9]。吴君心等[10]分析了根治术后接受不同分割剂量放疗的早期乳腺癌患者,根据术后放射治疗分割剂量的不同分为3组:常规分割组149例,2 Gy/次,5次/周,总DT 50 Gy;隔日照射组 177例,3 Gy/次,3次/周,总DT 45 Gy;快速照射组41例,第1天和第3天DT 5 Gy/次,第15天和第17天DT 6.5 Gy/次,总 DT 23 Gy。结果3组的5年无病生存率分别为90.8%、86.5%和84.6%(P=0.16);局部区域复发率分别为2.7%、2.8%和2.4%,差异无显著性。表明高分割照射可取得和常规分割照射同样的疗效。随后王淑莲等[11]分析了38例高危乳腺癌患者改良根治术辅助化疗后,进行同侧胸壁和锁骨上区放疗DT 43.5 Gy/15次,3周完成的结果,中位随访13个月,结果5例患者出现了Ⅲ级放射性皮炎,3例患者出现了Ⅱ级放射性肺炎,以上治疗反应经常规处理后均缓解。这一研究结果表明:乳腺癌改良根治术后43.5 Gy/15次,3周的大分割放疗方案是安全的,临床可以接受的。周华宁等[12]、王科等[13]也开展了乳腺癌改良根治术后大分割放疗的研究,其结果同样支持大分割放疗是一种安全、有效且方便的乳腺癌术后辅助放疗方案,乳腺癌改良根治术后大分割放疗的局部复发率、长期生存率和晚期副反应发生率与常规放疗无差异,具有替代常规放疗方案的可能性。

如今,美国NCCN乳腺癌治疗指南明确规定:乳腺癌改良根治术后如果病理提示为T3～T4,腋窝淋巴结转移≥4个必须行术后辅助放疗,而放疗靶区多为胸壁和锁骨上区域,对于这些区域的放疗本研究认为只要射线种类和能量选择合理,避免深部组织的照射损伤,大分割放疗完全是可行的,国内外的临床实践已经充分证明了这一点。

2.2 乳腺癌保乳术后的低分次大分割放疗

近年来乳腺癌保乳术开展越来越多,保乳术配合术后的辅助放化疗使乳腺癌保乳术得到了与根治术同样的疗效。应用好术后辅助放疗以减少因缩小手术范围带来的乳腺复发风险已经在乳腺癌专家中达成了共识,并成为各国的乳腺癌治疗指南,但乳腺癌保乳术后常规分割方案的辅助放疗疗程持续时间较长,给患者带来了很大不方便,鉴于乳腺癌α/β值较低(约为4 Gy)[7],近年来缩短治疗疗程的乳腺癌保乳术后全乳大分割辅助放疗开展越来越多。英国1项Ⅲ期临床随机研究入组了1410例Ⅰ～Ⅲ期的乳腺癌病例,患者接受保乳术后随机分为术后辅助放疗50 Gy/25次、39 Gy/13次、42.9 Gy/13次3组,放疗疗程均为5周,中位随访近10年,10年后局部区域肿瘤复发率分别为12.1%、14.8%和9.6%,3组疗效和治疗毒性无统计学差别,作者认为乳腺癌保乳术后适合大分割方案放疗[3]。

Whelan研究小组对1234例保乳手术后切缘阴性、腋淋巴结阴性的乳腺癌患者进行研究,比较了短程大分割放疗(42.5 Gy/16f,22 d)和常规方案放疗(50.0 Gy/25f,35 d)的肿瘤局部控制率和乳腺美容效果,中位随访12年后,随访结果显示大剂量分割全乳照射组与常规放疗组患者的10年复发率(6.2%、6.7%)和乳腺美观性预后(69.8%、71.3%)均相似。2组均未发生Ⅳ级皮肤损伤或软组织坏死。研究者指出,与单纯保乳手术相比,术后全乳照射可显著降低局部区域复发和乳腺癌相关死亡风险,但临床实践中约30%的保乳手术患者并未接受术后辅助放疗,主要原因是治疗不方便和费用高。现在越来越多的临床研究表明,缩短疗程的大分割放疗能取得与常规方案放疗同样的疗效,并且治疗毒性没有增加,如果将更加便利、费用更低的短程大分割放疗方案作为一种治疗选择,更多的保乳手术患者将会愿意接受辅助放疗[14]。日本Osako总结了乳腺癌保乳术后接受大分割放疗和常规分割放疗的放射性皮炎和有症状的放射性肺炎的差别,377例接受常规分割放疗(50 Gy/25次),66例接受了大分割放疗(40 Gy/16次),2组病例都进行了局部补量,结果常规分割组和大分割组Ⅱ级以上放射性皮炎的发生率分别为22%和9%(P=0.016),常规方案放疗组有4例(1%)患者出现Ⅱ级放射性肺炎,而大分割放疗组未出现症状性放射性肺炎,因此作者认为乳腺癌保乳术后大分割放疗是安全的,其放疗毒性甚至比常规方案更轻微[15]。其他相关的研究报道亦对此有证实[16-21]。

目前RTOG正在开展乳腺癌保乳术后大分割放疗的随机临床试验(RTOG 0413),相信随着随诊时间的延长和更多III期随机研究结果的涌出,支持乳腺癌保乳术后大分割放疗的证据将越来越充分,大分割放疗将成为未来保乳术后辅助放疗的发展方向。

3 乳腺癌大分割放疗的临床应用价值

乳腺癌是一种全身性的疾病,绝大多数患者术后需要接受辅助放疗、化疗以及内分泌治疗,放疗和化疗何者为先一直是争论的话题,因为先放疗往往会耽误化疗的适时应用,导致肿瘤远处转移率增加;而先化疗则会延迟放疗的适时进行,导致局部复发率的增加,使治疗失败。大分割放疗则有可能解决这一矛盾,缩短疗程的放疗能使乳腺癌放疗后的其他辅助治疗能适时跟上,不至于影响乳腺癌的整体疗效。此外,大分割放疗可以减少患者往返医院的次数,缩短治疗疗程,给患者带来很大方便,也能为患者节省一定的医疗费用,另外减少放疗次数可以节省目前我国紧张的医疗资源,为更多的患者提供治疗机会,这在我国是非常有现实意义的。

4 结论

目前大量的临床研究结果表明乳腺癌术后大分割辅助放疗是一种安全有效的放疗分割模式,它的治疗疗效可与传统常规分割方案相比,而治疗相关毒性却并没有因为提高单次照射剂量缩短治疗疗程而增加,近年来乳腺癌术后大分割辅助放疗的研究开展越来越多,这将是今后乳腺癌术后辅助放射治疗的主要研究方向。

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