狼疮足细胞病及其研究进展

刘 瑾 综述 胡伟新 审校

系统性红斑狼疮(SLE)导致的狼疮性肾炎(LN)临床上可有蛋白尿、血尿、肾病综合征(NS)及急性肾损伤等多种表现,且临床表现与病理形态学改变有一定联系[1]。表现为NS的LN患者,肾活检病理多有肾小球毛细血管袢内皮下或上皮侧免疫复合物沉积,病理类型以Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅴ+Ⅳ型或Ⅴ+Ⅲ型多见[2]。近年研究发现,少数临床表现NS的LN患者,肾活检组织学表现为肾小球轻微病变或仅有系膜增生性病变,电镜下仅见肾小球足细胞足突广泛融合和系膜区电子致密物沉积,毛细血管袢内皮下及上皮侧均无电子致密物沉积。这类患者除系膜区有免疫复合物沉积外,肾小球的组织形态学特征及对激素治疗的反应性均与微小病变(MCD)相似。因此,早期国外学者将其描述为狼疮微小病变[3,4],后有学者将其称为狼疮足细胞病[5,6]。本文将临床表现为NS、肾活检病理以肾小球系膜区免疫复合物沉积伴广泛足细胞足突融合,但无毛细血管袢内皮下或上皮侧免疫复合物沉积为特征的一种特殊类型的LN描述为狼疮足细胞病。由于这类患者普遍存在肾小球系膜区免疫复合物沉积伴不同程度系膜增生性病变,以往多归入Ⅱ型LN的范围。目前研究发现,狼疮足细胞病的临床表现、病理和免疫学特征以及免疫发病机制方面与仅有肾小球系膜区免疫复合物沉积而无足突广泛融合的经典Ⅱ型LN之间存在差异。

研究历史和流行病学特征

狼疮足细胞病的发病率较低,在SLE患者中比例<2%,中青年女性多见[5,7],亦有儿童患病的报道[8-10]。1997年前国外对这类疾病的研究仅限于个案报道,因其肾活检病理呈MCD,部分患者伴有肾小球系膜区少量免疫复合物沉积和(或)轻～中度的系膜增生,依据1982年世界卫生组织(WHO)病理分型标准,故将这类疾病诊断为SLE合并特发性MCD,或LN-ⅠI/LN-Ⅱ合并特发性MCD[11-16],并没有明确足细胞损伤与SLE有关。2002年,Hertig等[7]指出,以疾病发生率的流行病学统计分析,估计不到1/10 000的SLE患者同时发生特发性NS[17，18],然而Descombes等[19]在132例SLE患者中发现了2例(1.5%),Huong等[20]也在180例中发现了1例(0.6%),其实际发生率远高于理论,且Hertig等[7]研究的11例肾活检病理示MCD或局灶节段性肾小球硬化(FSGS)样改变的SLE患者中,有9例为狼疮活动或复发时发生NS,因此该作者认为,SLE患者的MCD或FSGS样病变可能是SLE本身所致,是LN的特殊病理形态学改变。因其肾小球足细胞损害突出,且无毛细血管袢内皮下及上皮侧免疫复合物沉积,不同于其他病理类型的LN所致的肾小球足细胞病变,故有学者将其命名为狼疮足细胞病[5]。

临床特征

肾脏损害狼疮足细胞病临床主要表现为水肿和大量蛋白尿,无或仅有少量镜下血尿,血尿的发生可能与肾小球系膜增生或系膜区免疫复合物沉积有关。急性肾损伤(AKI)发生率较高,Stankeviciute等[3]发现7例狼疮足细胞病患者中有6例发生AKI,Dube等[4]发现7例中4例发生AKI[4],Kraft等[5]发现8例中有4例发生AKI,其中3例病理改变为急性肾小管坏死(ATN)。几乎所有狼疮足细胞病合并AKI的患者NS缓解后肾功能可恢复正常,其发病机制尚不清楚。在排除非甾体类消炎药物、感染及血栓形成的情况下,血容量不足导致肾前性氮质血症的可能性较大,有效循环血量恢复,血清肌酐可降至正常[21,22]。

肾外损害及免疫学指标总结国外相关文献报道的17例狼疮足细胞病患者的临床资料发现,血液系统损害发生率较高(70.6%),其次为面部红斑(41.2%)和关节痛(41.2%),其他系统损害包括光敏感(29.4%)、浆膜炎(29.4%),雷诺征(17.6%),脱发(11.8%),神经系统损害(5.9%),高血压(23.5%)。17例患者中ANA阳性率100%，其次为A-RNP(29.4%)、A-Sm(23.5%)，而A-dsDNA、SSA、SSB阳性率较低,低补体血症发生率为29.4%[3,4,6,11,12,14,15,21]。

肾脏病理

狼疮足细胞病光镜下肾小球病变轻微,或仅有轻至中度系膜增生。肾小管间质病变轻,合并AKI者可见肾小管上皮细胞刷状缘脱落。免疫荧光染色阴性或见免疫球蛋白及补体沉积于肾小球系膜区。电镜下可见广泛的肾小球足细胞足突融合,足突融合范围可达95%～100%[4,5],除系膜区可见电子致密物沉积,毛细血管袢内皮下、上皮侧及基膜内均无电子致密物沉积。Kraft等[5]观察发现8例狼疮足细胞病患者中有5例有肾小球系膜区免疫复合物沉积,7例存在系膜增生,仅1例光镜观察肾小球形态正常。Dube等[4]发现7例中有6例可见肾小球系膜区免疫复合物沉积(其中4例伴轻～中度的系膜增生),仅有1例免疫荧光及电镜均未见免疫复合物沉积,呈典型的MCD。狼疮足细胞病患者普遍存在少量系膜区免疫复合物沉积及轻度的系膜增生,可能与循环免疫复合物沉积或抗系膜固有成分的抗体有关。

狼疮足细胞病与经典Ⅱ型LN比较

依据1982年WHO或2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)病理分型标准,大多数狼疮足细胞病患者因存在肾小球系膜病变而被归类于Ⅱ型LN,其大量蛋白尿被视为Ⅱ型LN的非典型性表现,认为可能与系膜区免疫复合物沉积或系膜增生的程度及范围有关。在排除毛细血管袢内皮下及上皮侧免疫复合物沉积、毛细血管内增生及袢坏死和非甾体类药物影响的前提下,Kraft等[5]将狼疮足细胞病与尿检异常型Ⅱ型LN进行比较发现,前者的蛋白尿水平及足突融合的范围明显高于后者(P<0.001),而肾小球系膜增生程度、系膜区免疫复合物沉积范围以及肾小球硬化数等均无明显统计学差异,因而作者认为,广泛的足细胞足突融合消失是导致前者大量蛋白尿的唯一因素,而与系膜病变无关,两者的发病机制也可能不同。另外,前者的SLE病程较短,ANA滴度≥1∶1 280、补体C3≤80 mg/dl的发生率及A-dsDNA的阳性率较高,但尚无明显统计学差异[5,23]。肾外损害方面是否具有差异有待进一步研究。

发病机制

狼疮足细胞病的发病机制尚不清楚。SLE是一种自身免疫性疾病,其特点为产生大量自身抗体及免疫复合物的形成,历来所认识的LN发病机制是免疫复合物型病变。大量免疫复合物沉积于肾小管毛细血管袢内皮下、上皮侧,引起弥漫性炎症或直接导致足细胞损伤,从而引起大量蛋白尿,多见于Ⅳ型或Ⅴ型LN[24]。与上述类型的LN所致的足细胞病变不同,狼疮足细胞病无毛细血管袢内皮下及上皮侧免疫复合物沉积,仅系膜区有少量免疫复合物,后者可刺激系膜细胞分泌细胞因子,通过自分泌或旁分泌的方式,改变肾小球滤过膜的通透性,从而导致少～中等量蛋白尿,但尚无足够的证据表明可导致大量蛋白尿[5,23]。另一方面,因狼疮足细胞病损害的病理特点及对激素治疗的反应与特发性MCD相似,故有学者认为,两种疾病在发病机制上可能存在共同之处,可能与T细胞功能异常有关[5]。除免疫复合物形成外,细胞免疫异常在肾脏损害发生中也起重要作用。对于有严重肾脏损害的SLE患者,其血液中抑制性T细胞数目增加,辅助性T细胞与抑制性T细胞比值降低[25]。相反,无肾脏受累的SLE患者辅助性T细胞与抑制性T细胞比值较高[26]。因此狼疮足细胞病的发病机制可能为T细胞功能异常,释放细胞因子,引起足细胞损伤,从而导致大量蛋白尿[27,28]。还有部分学者支持循环因子学说[29],但因特发性MCD的发病机制尚不清楚,上述假说均未得到进一步的证实。近年研究发现,肾小球原位免疫复合物的形成与体内存在抗足细胞表面分子(如磷脂酶A2受体、C1q、中性内肽酶等)抗体有关[30-32],而SLE患者体内存在多种自身抗体,是否存在针对足细胞结构蛋白分子的抗体,从而导致足细胞损伤有待进一步研究。

治疗和预后

狼疮足细胞病大多对激素治疗敏感,预后较好。Kraft[5]报道的8例患者中有1例蛋白尿转阴,6例蛋白尿显著降低。Dube等[4]报道的7例患者均对激素治疗敏感,其中有2例足量激素治疗2周即达完全缓解,随访过程中有3例激素减量时复发,其中2例发生转型。Mok等[33]报道13例患者中有4例复发。

小结:狼疮导致足细胞损害应引起临床足够重视。目前国际上对于狼疮足细胞病尚无明确的命名及定义,作为一种自身免疫性疾病,临床上绝大多数狼疮足细胞病患者的病理特征是在MCD样改变的基础上合并肾小球系膜区免疫复合物沉积及轻～中度的系膜增生。因此,狼疮足细胞病作为一种与SLE相关的特殊病理改变,在现有的LN的病理分型标准中应予充分考虑。狼疮足细胞损伤的深入研究,对全面了解SLE肾损害的发病机制,制定个体化治疗方案具有重要意义。

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