四妙勇安汤治疗冠心病的临床和基础研究概述

谢连娣 陈立新 吴圣贤 聂波

四妙勇安汤由金银花、玄参、当归、甘草四味药组成，最早见于华佗的《神医秘传》，清代鲍相璈将其收载于《验方新编》中，并命名为“四妙勇安汤”。方中重用金银花清热解毒为君，玄参泻火解毒为臣，当归活血散瘀为佐，使君臣药无寒滞之弊，生甘草配银花加强清热解毒作用为使。全方组方严谨，配伍独特，具有解毒、滋阴、活血、通络功效。该方在药物的选择上清而不燥、寒而不凝、润而不腻、滋而能通，原为治疗热毒型脱疽的一则著名古方，由于冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)和脱疽在西医理论中均属于血管病变这同一病理基础，中医学认为二者均有热毒血瘀共同的病机，所以，近年来许多医家开始探讨运用四妙勇安汤治疗冠心病，并对此进行了一系列的临床及实验研究。现综述如下。

1 四妙勇安汤临床应用研究

冠心病是指冠状动脉粥样硬化使血管狭窄或阻塞，或(和)因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血缺氧或坏死引起的心脏病。属于中医“胸痹、心痛”的范畴，主要病机是心脉痹阻。近年来很多学者对四妙勇安汤治疗冠心病进行了较深入的临床观察和研究。王立茹[1]用四妙勇安汤治疗冠心病，临床疗效满意，他认为这和促进冠状动脉扩张以及侧支循环增多有关，而其作用机理是可抑制炎性因子的分泌。吴同和[2]应用四妙勇安汤治疗冠心病不稳定型心绞痛，发现四妙勇安汤可以有效缓解症状，他认为这是通过抑制CRP，达到拮抗炎症反应，稳定斑块，改善症状的作用，并提出毒邪是冠心病的致病因素。廖荣德[3]用四妙勇安汤治疗不稳定型心绞痛，发现四妙勇安汤在改善不稳定型心绞痛患者症状的同时具有降低C反应蛋白、D-D二聚体的作用，说明四妙勇安汤不仅可以改善症状，还具有抗炎和抗凝的作用。

四妙勇安汤原方治疗冠心病的确取得了很好的疗效，由于辨证论治是中医的精髓，临床上更多医家认为，应该在辨证论治理论原则的指导下，在四妙勇安汤的基础上加减进行治疗可能收效更佳。刘海涛[4]运用加味四妙勇安汤治疗冠心病，发现除了有效缓解心绞痛症状、改善心电图以外，还有降低血脂、降低血压的作用。王振云等[5]应用加味四妙勇安汤(当归、玄参、金银花、甘草各30 g。气虚者加黄芪30 g；心血瘀阻甚加红花、川芎、全蝎各10 g；痰热上扰加石菖蒲9 g、白术15 g)治疗冠心病，临床疗效甚佳。周广社[6]认为本病热毒血瘀是病机关键，采用加味四妙勇安汤(当归、金银花、玄参、太子参、毛冬青等)治疗热毒血瘀型心绞痛，总有效率91.1%。孙春林[7]使用阳性对照药物验证了四妙勇安汤的疗效，他用加味四妙勇安汤(黄芪20 g、金银花15 g、玄参12 g、当归12 g、甘草3 g、水蛭5 g、独活10 g)治疗冠心病，对照组口服心可舒胶囊。治疗组与对照组总有效率分别为80.0%和60.0%，2组间疗效有显著性差异(P<0.05)。

除了在四妙勇安汤基础上根据辨证加减以外，以四妙勇安汤为主伍以其它传统经方治疗冠心病也有许多研究。朱寅圣[8]运用四妙勇安汤合生脉饮治疗120例冠心病患者，疗效甚佳。而朱庆松等[9]则运用四妙勇安汤合枳实薤白桂枝汤治疗冠心病80例，30天为1个疗程，总有效率达93.75%。

2 四妙勇安汤作用机制研究

2.1 抗炎作用

越来越多的研究表明，在冠心病急性冠脉综合征中，炎性反应发挥了重要作用，很多研究均证实四妙勇安汤对不同种类的炎症均有抑制作用，为该方能够抑制急性冠脉事件提供了依据。马世平等[10]的研究发现，四妙勇安汤对二甲苯所致小鼠耳壳肿胀具有抑制作用，进一步研究发现四妙勇安汤对角叉菜胶和蛋清引起的大鼠足跖肿胀以及醋酸导致的腹腔毛细血管通透性增高均有显著抑制作用，而且可以明显降低炎性组织中前列腺素E2(PGE2)的含量，摘除大鼠双侧肾上腺后，其抗炎作用仍然存在。李伟东等[11]利用二甲苯致小鼠耳廓肿及腹腔注射醋酸的方法制作急性炎症模型，发现四妙勇安汤和氯仿萃取部位对小鼠耳廓肿胀度有明显的抑制作用。王光宁等[12]用二甲苯制作小鼠耳廓肿和大鼠琼脂性肉芽肿的炎症模型，观察四妙勇安汤不同提取部位对炎症的影响，结果显示四妙勇安汤大孔树脂50%醇洗液部位具有显著的抗炎作用。

2.2 抗动脉粥样硬化的作用

动脉粥样硬化是冠心病的主要病理基础，所以抗动脉粥样硬化治疗是冠心病的主要治疗措施。张军平等[13]研究发现四妙勇安汤可提高血清一氧化氮(NO)含量，降低血脂，其预防动脉粥样硬化斑块的形成机制与抗炎、抗氧化应激反应等有关。进一步研究发现四妙勇安汤抑制家兔动脉脂质沉积及内膜增生的机制可能和降低血清单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平、减少斑块区核因子-κB p65(NF-κB p65)亚基表达有关，从而延缓斑块形成[14]。为了和阳性药物对照，他们做了进一步的研究，发现四妙勇安组和辛伐他汀组在各时间点能够不同程度的调节丙二醛(MDA)、白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达，因此提出四妙勇安汤能够抑制动脉粥样硬化家兔炎症反应及氧化应激，增强兔动脉粥样硬化斑块的稳定性[15]。许颖智[16]随机将60只大耳白兔分为正常组、模型组、辛伐他汀组、四妙勇安汤组，发现四妙勇安汤组血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)低于模型组，斑块内细胞外脂质含量(ELA)、脂核与斑块面积比(LCA/PA)低于模型组，CD68、MMP-9、NF-κB阳性面积百分比均低于模型组，斑块纤维冒厚度(FCT)、动脉壁胶原含量(CA)高于模型组，认为四妙勇安汤可以稳定易损斑块，其作用机制可能是通过抑制MMP-9表达实现的。

2.3 血管新生

积极干预及促进冠心病缺血区心肌组织的治疗性血管生成成为近年来动脉粥样硬化研究的热点。血管内皮细胞覆盖于整个血管系统的内表面，在血管新生这一连续有序的过程中，内皮细胞增殖是其关键步骤，诸多研究发现四妙勇安汤具有促进血管新生的作用，而作用机制主要是促进内皮细胞增殖的作用。王筠等[17]观察四妙勇安汤对培养人脐静脉内皮细胞ECV304增殖的影响。结果发现四妙勇安汤含药血清能加快细胞周期进程，促进培养人脐静脉内皮细胞DNA合成，从而具有促进血管生成的作用。袁卓等[18]用四妙勇安汤中金银花和当归的主要有效成分绿原酸和阿魏酸对脐静脉内皮细胞增殖进行研究，发现绿原酸、阿魏酸促细胞增殖与血清有协同作用，考虑可能是通过调节细胞周期的作用参与了对人脐静脉内皮细胞增殖，从而促进新生血管的生成和缺血损伤组织的修复。刘真等[19]观察四妙勇安汤对体外培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)缺氧损伤模型的影响，发现四妙勇安汤具有保护缺氧的HUVEC损伤的作用，其作用机制与增加细胞活性、降低缺氧造成的细胞毒性、促进血管新生的作用有关。

2.4 抗凝作用

除了与炎症反应有关外，中医学认为血瘀贯穿冠心病的始终，其现代病理生理学基础为血小板聚集、活化、血液粘稠度增加、凝血活性增强、血栓形成等，很多研究已经证实四妙勇安汤具有以上作用。陈真等[20]应用小鼠毛细玻管法、尾出血凝血时间法、大鼠动—静脉血栓形成法以及体外检测血浆复钙时间和凝血酶原时间等研究方法，发现四妙勇安汤提取物灌胃给药不仅可显著延长小鼠尾出血时间和毛细玻管凝血时间，还可以明显延长血浆复钙时间和血浆凝血酶原时间，从而在另一个侧面证实了临床上应用四妙勇安汤治疗冠心病的合理性。

3 四妙勇安汤各单味药物的研究

3.1 当归及其有效成分

在冠心病的中医治疗中，当归的疗效得到了普遍认可，实验研究也证实当归可以改善冠脉血流，保护心肌细胞，减轻心肌缺血再灌注损伤，抗血小板聚集等功能。张翠兰等[21]发现当归有改善冠脉循环作用，可显著增加冠脉流量，降低冠脉阻力，显著减轻心肌梗塞范围。陈少刚等[22]认为当归对培养心肌细胞缺氧性损伤具有保护作用，认为其机理可能是稳定缺糖缺氧心肌细胞膜，保护线粒体及溶酶体的功能，增加抗缺氧的能力，减轻细胞损伤程度。严晓红等[23]研究表明当归的有效成分阿魏酸钠能明显抑制血小板聚集，抑制血栓素A2(TXA2)样物质的释放，选择性抑制TXA2合成酶活性，使前列环素与血栓素A2的比率(PGI2/TXA2)升高。傅颖君等[24]研究发现阿魏酸钠能减轻心脏的缺血再灌注损伤，抑制丙二醛及血栓素B2(TXB2)产生，减轻心肌水肿和乳酸脱氢酶释放，从而显著保护心肌，指出其作用机制与抑制花生四烯酸代谢和脂质过氧化反应，保护抗氧化酶活性有关。

3.2 金银花及其有效成分

陈晨华[25]发现金银花可以明显提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬巨红细胞的吞噬百分率和吞噬指数。除了抗炎以外，金银花也有抗血小板聚集的作用。樊宏伟[26]发现不同浓度的金银花提取物体外试验均可抑制ADP诱导的家兔血小板聚集，剂量与作用呈正相关，认为其机理在于其有机酸能与过氧自由基反应，避免血小板的活化，保护血管内皮细胞免受过氧化损伤。目前许多研究已经证实金银花具有杀菌、抗炎等作用，但单味药在冠心病的治疗中的作用研究尚少。

3.3 玄参及其有效成分

研究发现玄参具有改善冠脉血流，减轻心肌缺血损伤，抗血小板聚集的作用。龚维桂等[27]发现玄参醇浸膏水溶液能显著增加离体兔心冠脉流量，同时具有类似于β受体阻滞剂对心率、心收缩力轻度抑制的作用。李医明等[28]研究发现玄参有效成分苯丙素苷XS-8、XS-10和环烯醚萜苷XS-6、XS-7都有抗血小板聚集作用，但苯丙素苷作用较强。黄才国等[29]进一步研究发现苯丙素苷XS-8对血浆中的TXB2和血浆中的6-keto-PGFlα均有降低作用，因而具有抗血小板聚集的作用。倪正等[30]观察了玄参醚、醇、水提取物对PAI-1都有显著降低作用，其中玄参石油醚提取物作用最强。

3.4 甘草及其有效成分

甘草主要成分甘草酸具有降血脂与抗动脉粥样硬化作用，阻止动脉粥样硬化的形成，通过动物模型证实，甘草酸灌胃对实验性小鼠、大鼠血脂增高均有明显抑制作用[31-32]。给大鼠连续3天灌服甘草乙醇提取物,明显延长电刺激颈动脉血小板性血栓形成时间,凝血时间延长20.8%,不延长凝血酶原时间和部分凝血活酶时间[33]。体外实验发现，甘草水煎醇沉剂有增强血纤维蛋白溶解活性作用,使血浆蛋白凝块不能形成[34]。

4 小结与展望

临床运用四妙勇安汤治疗冠心病，突破了四妙勇安汤为外科脱疽专用方剂的传统用药思路，体现了中医学“异病同治”的辨证论治思想。虽然很多医家进行了许多的临床研究，并初步发现了四妙勇安汤对冠心病的治疗具有价值，但是大多数临床研究样本量少，缺乏随机双盲对照研究方法。而基础研究表明了四妙勇安汤具有抗炎、抗动脉粥样硬化、促进血管新生等作用，体现了四妙勇安汤具有多途径、多靶点效应，为临床应用四妙勇安汤治疗冠心病提供了重要的理论依据。但是四妙勇安汤针对冠心病不同病理机制的有效组分有哪些，其整方的作用机制是什么，其是否存在着科学的配伍关系以及量效关系，药物的安全性如何等急需深入细致探讨，在此基础上的是多中心、大样本的随机盲法临床研究将是进一步阐发四妙勇安汤治疗冠心病疗效以及药物进一步开发的关键。

参考文献

[1] 王立茹.四妙勇安汤治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病60例[J].陕西中医,2010,31(2):131-132.

[2] 吴同和.清热解毒法对不稳定性心绞痛患者C反应蛋白的影响[J].吉林中医药, 2006, 26 (11): 43-44.

[3] 廖荣德,陈远平.四妙勇安汤治疗不稳定性心绞痛24例疗效观察[J].云南中医中药杂志,2009,30(11)：40-42.

[4] 刘海涛.加味四妙勇安汤治疗冠心病60例疗效观察[J].甘肃中医, 2005, 18 (7): 14-15.

[5] 王振云,刘杰,彭喜君.加味四妙勇安汤治疗冠心病50例[J].吉林中医药, 2005, 25 (7): 256-258.

[6] 周广社.加味四妙勇安汤治疗热毒血瘀型心绞痛45例[J].陕西中医, 2009, 30 (10): 1287-1288.

[7] 孙春林.加味四妙勇安汤治疗热毒血瘀型冠心病心绞痛的临床观察[J].中国现代医生,2009,49(27):85-94.

[8] 朱寅圣.四妙勇安汤合生脉饮治疗冠心病120例[J].时珍国医国药, 2007, 18 (11): 2824-2827.

[9] 朱庆松,韩一龙.四妙勇安汤合枳实薤白桂枝汤治疗冠心病80例[J].长春中医药大学学报,2010,26(4): 219-220.

[10] 马世平,瞿融,徐向伟,等.四妙勇安汤的抗炎作用[J].南京中医学院学报, 1994, 10 (6): 27-29.

[11] 李伟东,石磊,刘陶世,等.四妙勇安汤及不同提取部位对小鼠急性炎症的影响[J].南京中医药大学学报, 2004,20 (5): 305-306.

[12] 王光宁,李伟东,蔡宝昌, 等.四妙勇安汤不同提取部位抗炎作用的研究[J].广东药学院学报, 2009, 25 (4): 389-391.

[13] 张军平,李明,李良军,等.四妙勇安汤对实验性动脉粥样硬化模型兔血清ox-LDL、NO及MPO的影响[J].中医药通报, 2009, 8 (2): 53-58.

[14] 张军平,彭立,李明,等.四妙勇安汤干预家兔动脉粥样硬化斑块形成的实验研究[J].新中医, 2009, 41 (10):105-106.

[15] 张军平,许颖智,李明,等.四妙勇安汤对动脉粥样硬化模型兔氧化应激及炎症反应的影响[J].中医杂志，2010，51(1)：72-74.

[16] 许颖智,张军平,李明,等.四妙勇安汤稳定动脉粥样硬化易损斑块的作用机制[C].络病学基础与临床研究(6),2010:377-379.

[17] 王筠,袁卓,张军平.四妙勇安汤对人脐静脉血管内皮细胞ECV304的增殖作用[J].中华中医药学刊, 2007, 25(9): 1818-1821.

[18] 袁卓,张军平,张仁岗.四妙勇安汤的有效成分对血管内皮细胞增殖的影响[J].上海中医药大学学报, 2008, 22(4): 69-72.

[19] 刘真,魏运湘,于慧卿,等.四妙勇安汤对缺氧人脐静脉内皮细胞的影响[J].中国中医药信息杂志,2010,17(5):342-346.

[20] 陈真，蒋建勤，于忠晓.四妙勇安提取物对血液凝固和血栓形成的影响[J].中国药科大学学报,1999,30(6):441-443.

[21] 张翠兰,文德鉴.当归对血液及造血系统药理作用研究进展[J].湖北民族学院学报(医学版),2002,19(4):34-36.

[22] 陈少刚,李长潮,庄学煊,等.当归注射液对家兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].中国中西医结合杂志,1995,15(8):486-488.

[23] 严晓红,欧阳静萍,涂淑玲.当归对氧化低密度脂蛋白所致血管内皮细胞损伤的保护作用[J].湖北医科大学学报,1999,20(3):181-183.

[24] 傅颖君,何明.阿魏酸钠对心肌细胞缺氧/复氧损伤的保护作用及其机制[J].药学学报,2004,39(5):325-327.

[25] 陈晨华.四种中草药抗病毒研究[J].山东中医学院学报,1993,17(4):46-48.

[26] 樊宏伟.金银花及其有机酸类化合物的体外抗血小板聚集作用[J].中国医院药学杂志,2006,26(2):145-147.

[27] 龚维桂,钱伯初,许衡钧,等.玄参对心血管系统药理作用的研究[J].浙江医学,1981,3(1):11-13.

[28] 李医明,曾华武,贺祥,等.玄参中环烯醚萜苷和苯丙素苷对LTB4产生及血小板聚集的影响[J].第二军医大学学报,1999,20(5):301-303.

[29] 黄才国,李医明,贺祥,等.玄参中苯丙素苷XS-8对兔血小板cAMP和兔血浆中PGl2/TXA2的影响[J].第二军医大学学报,2004,25(8):920-921.

[30] 倪正,蔡雪珠,黄一平,等.玄参提取物对大鼠血液流变性、凝固性和纤溶活性的影响[J].中国微循环,2004,8(3):152-153.

[31] 孟富敏,李新芳,崔志刚.甘草次酸钠的调血脂及急性毒性作用[J].兰州医学院学报,1994,20(4):225-227.

[32] 罗琴,欧阳立波.甘草甜素对实验性肥胖大鼠减肥作用及机制探讨[J].中南药学,2010,8(3):204-208.

[33] 张明发,沈雅琴,朱自平,等.辛温(热)合归脾胃经中药药性研究(Ⅵ):抗血栓形成和抗凝作用[J].中国中药杂志,1997,22(11):691-693.

[34] 俞之杰.21种中药对体外纤维蛋白溶解作用的观察[J].中西医结合杂志,1986,6(8):484-485.