内脏脂肪素的研究进展

孟鸿琼

（昆明市延安医院干部科，云南 昆明 650051）

脂肪组织不但是储存能量的器官，而且还是一个功能旺盛的内分泌器官，能分泌瘦素（Leptin）、脂联素(Adiponectin)、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis Factor-α；TNF-α）、白细胞介素-6（Interleukin6；IL-6）、网膜素（Omentin）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和新近发现的抵抗素（Resistin）、内脂素（Visfatin）、Apelin等，称为脂肪细胞因子，具有影响胰岛素敏感性和血糖稳态作用，参与机体能量代谢、炎症反应、免疫功能等调节过程。脂肪因子分泌失调将引起多种代谢紊乱，与肥胖、糖尿病、冠心病、高血脂、高血压、炎症等密切相关。脂肪内分泌学现已成为内分泌学的一个新的领域，其中研究较为深入的是Visfatin与胰岛素抵抗或胰岛素敏感性的关系，在2型糖尿病（T2DM）的发生中可能有重要作用，与多种临床疾病的发生、发展的病理生理过程有关，可能是连接脂肪组织、代谢异常和炎症的重要桥梁，现就Visfatin的研究进展做一简要阐述。

1 Visfatin的基本特点

1.1 Visfatin的发现及结构 最早是1994年Samal从有活性的人的外周淋巴细胞cDNA基因库中分离而得，与B细胞成熟有关，有利于B细胞前体的克隆扩增和分化，并命名为前B细胞集落增强因子（Pre-B-cell colony enhancing factor，PBEF），之后，此蛋白又被鉴定为细胞内蛋白，命名为烟胺磷酸核糖转移酶（Nampt），是烟酸胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide-adenine dinucleotide，NAD）生物合成的限速酶，是一种与细胞周期有关的胞内蛋白。2005年1月日本大阪大学Fukubare等[1]在对101例受试者进行研究时发现内脏脂肪组织分泌一种多肽细胞因子，它的cDNA片段与PBEF cDNA的5’端非编码区的cDNA序列相同而被命名为内脏脂肪素，简称内脂素（Visfatin），与PBEF同为Nampt的细胞外形式，因此Visftin、PBEF、Nampt是同一个蛋白的不同名称。相对分子量为52 kDa，为473个氨基酸残基组成的多肽，由5个肌酸激酶磷酸化位点、2个天氨酰糖基化位点及4个潜在的蛋白激酶C磷酸化位点组成的一段含一个疏水序列的N末端，它的mRNA具有长为2.0kb、2.4 kb及4.0 kb的3个转录产物，以2.4 kb转录产物占优势，Visfatin cDNA的5’端由长为1.4 kb的近端基因片段GC和长为1.6 kb的远端基因片段AT组成，前一个缺乏CAAT和TATA，后一个含有CAAT和TATA且可作为远端启动子。除此之外，Visfatin的5’端还具有激活蛋白因子(AP)-1、AP-2核因子-1（NF-1）等对转录和激活起重要作用的调控元件。人的Visfatin含有10个内含子及11个外显子，它们剪接点的规律均是AG/GT，长为37 400 bp，在染色体的7q31.33及7q22.17之间，信号序列缺失是其特征之一。Chen等[2]克隆了猪的Visfatin，将之与其他生物如原鸡、小鼠等比较，发现其与人的Visfatin mRNA具有更近的同源性，因此各生物Visfatin基因的普遍表达说明了它可能在细胞基本的生理活性中发挥着重要作用[2]。

1.2 Visfatin的来源及表达 Visfatin分布广泛，但具体产生来源部位还未完全明确,早有相关实验模型证实Visfatin在内脏脂肪有高表达，可能是主要来源，但有学者认为内脏组织与脂肪组织的分泌量差异不大，早期Kloting等[3]在研究消瘦DA小鼠及WOKW小鼠时证实此观点，还有学者认为它主要来源于脂肪组织的巨噬细胞，现在已证实Visfatin在内脏脂肪、肝、胰腺、脾脏、心脏、胸腺、大脑和活化的淋巴细胞、巨噬细胞、骨髓甚至胎膜、肌肉组织中都有表达。即使在脂肪细胞，其具体的胞内来源也不十分明确。Visfatin作为一种细胞信号传导蛋白在胞浆中大量存在，但缺乏相应的分泌型信号序列，其抑制内质网-高尔基体依赖的分泌途径或微泡分泌途径均不影响Visfatin的分泌，提示Visfatin可能是细胞死亡时由核裂解释放入胞浆的[4]。除脂肪细胞外，也有研究发现内脏白色脂肪组织中有大量的巨噬细胞，与脂肪细胞相比，Visfatin在该细胞中的表达更高。KrZysik-Walker等[5]在对鸡的研究中发现骨骼肌中Visfatin mRNA水平是腹部脂肪的3倍，蛋白数量是腹部脂肪的5倍，这为Visfatin的产生来源提供了一种新的思路，Visfatin是否可作为一种肌肉因子参与肌肉的生长及代谢有待进一步研究。

1.3 Visfatin的调节 多种因素影响Visfatin的表达，比如激素（生长激素）、细胞因子（IL-1ß）、脂多糖、药物、运动、饮食缺氧等。促进胰岛素抵抗的细胞因子调控Visfatin mRNA的表达，而且此表达作用具有不同的时间依赖性及浓度依赖性。文献中3T3-L1脂肪细胞用不同的激素来改变胰岛素的敏感性研究中发现，地塞米松用100 nmol/L作用16 h后使Visfatin mRNA的表达升高1.5倍，但有人则认为地塞米松大剂量短期对Visfatin并无影响，炎症因子如IL-6及TNF-α、异丙肾上腺素和生长激素可呈浓度和时间依赖性地抑制Visfatin mRNA的表达，而这种作用可能是通过P44/42MAPK激酶通路来实现的负调控作用，但是胰岛素却不影响Visfatin的表达[6]。Haider在健康人群的研究中证实高糖状态的机体血Visfatin水平升高，可一但输注胰岛素或生长抑素，却能阻断这种效应，而且细胞在高糖培养环境中Visfatin释放增多，在胰岛素高环境中却无变化，可二者一同培养时，Visfatin的释放被抑制了。此外Choi等的研究发现药物如贝特类的fenofibrate1及TZD的罗格列酮在治疗自发性糖尿病鼠时内脏脂肪组织的Visfatin明显高于未治疗组，Haider的研究也证实这点，由此提示了这种抗糖尿病效应可能是药物通过刺激Visfatin表达而实现的。另外早期Bae等的研究证实缺氧可上调Visfatin表达。Brema等[7]也观察到有氧运动能降低Visfatin的水平，此外过氧化物增殖物受体r激动剂，低热量饮食，生活方式干预等都可上调Visfatin mRNA的表达[8]。

2 Visfatin的生物学功能

2.1 Vasfatin与糖代谢及胰岛素抵抗 Fukuhara等[1]的动物实验发现Vasfatin能使血糖降低，在正常C5TBL/6J小鼠体内快速注入重组Visfatin，30 min血浆葡萄糖水平呈剂量依赖性显著降低，且与胰岛素水平无关，注入胰岛素抵抗的肥胖KKAy大鼠及链脲霉素作用胰岛素缺陷鼠内也引起胰岛素样的降糖作用。比如在体内Visfatin能使胰岛素信号活化从而抑制葡萄糖释放促进其吸收；而在体外能刺激L6肌细胞及3T3-L1细胞摄取葡萄糖，抑制葡萄糖从肝细胞释放，使前脂肪细胞的三酰甘油合成及聚集增加[1]。Fukuhara给小鼠注入Visfatin后，它与胰岛素一样能诱导胰岛素受体底物-1（IRS-1）及IRS-2、肝脏的胰岛素受体（INSR）酪氨酸残基磷酸化，在传导通路方面它与胰岛素同样能使被Visfatin处理的3T3-F442A细胞诱导IRS-1及IRS-2、INSR磷酸化而与磷脂酰肌醇3-激酶结合，从而激活MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）及Akt（蛋白激酶B）信号传导通路而发挥作用。在与受体结合的解离常数方面也大致相近，Visfatin为4.4 nmol/L，胰岛素为6.1 nmol/L。可是二者结合位点却不相同，当胰岛素受体基因N15K位点发生突变时其与胰岛素的亲和系数降低，如果IRα亚单位第15位的天冬氨酸突变成赖氨酸，胰岛素则不能与之结合，而Visfatin却不受此影响，它能诱导自身磷酸化结合胰岛素受体而发挥生物学效应。在分泌模式方面二者也存在不同，糖负荷后血浆Visfatin浓度不像胰岛素那样随血糖升高而立即升高，进食和禁食后可致胰岛素水平增加和降低，而Visfatin却无影响。生理范围内的Visfatin血浆浓度低，仅为胰岛素的3%～10%，这表明Visfatin可能由于聚集使浓度增加在调节慢性高血糖方面起作用，而短暂的血糖改变对其并无影响，它可能是一个不随机体能量代谢状态而改变的肽类激素，它的内分泌作用可能不具有生理意义。与此同时，有多项临床观察结果却显示，血浆Visfatin与胰岛素及胰岛素抵抗指数均无相关性，血浆Visfatin和Visfatin mRNA水平与胰岛素敏感性参数无关。且对于Visfatin的激活胰岛素样受体的作用，多数学者未重复出此结果。最近Wanecq等[9]根据实验结果，提出在人脂肪细胞中Visfatin缺乏直接的类胰岛素作用。

2.2 Visfatin与脂代谢及肥胖 研究证实Visfatin能促进前脂肪细胞中的三酰甘油的聚集，同时能诱导rPPAR-r（过氧化物酶体增殖物集合受体r）、FAS（脂肪酰合成酶）、TNF-α、PAT-1、Adiponectin（脂联素）和C/EBPa（CCAAT增强激活蛋白-a）等许多脂肪标记物和脂肪細胞因子的基因表达，而影响脂肪代谢，这提示Visfatin可通过旁分泌或自分泌途径作用于内脏脂肪组织使脂肪组织的合成、分化和积累增加，使局部脂肪堆积导致肥胖的发生，同时参与调节脂肪细胞周期。另外多种研究表明Visfatin与HDL-C呈正相关，与LDL-C、TG呈负相关，这种相关性是独立于肥胖和胰岛素抵抗之外的[10-11]，提示Visfatin与脂代谢紊乱有关。腰臀比（WHR）和腰围是腹部脂肪沉积的良好指标，常用来衡量腹型肥胖程度。Fukuhara等[1]、Berndt等[12]及Chen等[13]在研究中发现血浆Visfatin的浓度与皮下脂肪的Visfatin mRNA表达水平呈负相关，而与内脏脂肪的Visfatin mRNA表达水平、BMI、WHR、体脂百分比呈显著正相关，而且WHR与Visfatin的这种正相关关系还可成为血浆Visfatin水平的独立相关因素，这表明Visfatin与内脏脂肪紧密相关，并且随内脏脂肪量的增加而升高。Fukuhara等[1]在对101例受试者的研究发现，血浆Visfatin浓度主要与内脏脂肪数量呈正相关，而与皮下脂肪组织低水平相关，在KKAY T2DM模型鼠的研究中显示Visfatin mRNA的表达水平在内脏脂肪组织显著升高，而在皮下脂肪组织却很低，而且在动物实验中血浆Visfatin的浓度在高脂喂养的小鼠中明显高于普通饮食的小鼠，且随着体重的增加而升高。最近Varma等[14]在研究人类Visfatin的表达和心肌细胞内脂质、胰岛素敏感性及炎症三者间的关系时发现，BMI、体脂百分比与内脏脂肪组织Visfatin的mRNA表达呈正相关，而与皮下脂肪组织的Visfatin mRNA呈负相关，与BMI、体脂百分比呈负相关，而血浆Visfatin与BMI无关，且BMI与血浆Visfatin无关，提示对于Visfatin两种脂肪组织起着不同的调节作用。Filippatos等[15]研究也显示代谢综合征（MS）患者血浆Visfatin水平高于正常人，与TG、血压相关。多项人类实验采用多元逐步回归分析发现，肥胖、T2DM及肥胖健康人血浆Visfatin均高于非肥胖者，且与BMI、FPG、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)相关，这表明Visfatin不仅参与个体肥胖状况，尚可作为炎症因子参与胰岛素抵抗和T2DM的发生，在一定程度上与肥胖和内脏脂肪中Visfatin表达增加这一假说相符。但部分学者的研究结果却表明FPG、FINS、WHR与Visfatin的mRNA表达无关。Pagano等的研究也发现肥胖症患者血浆Visfatin水平和皮下脂肪组织Visfatin mRNA水平显著低于正常体重对照组。而Kloting的研究也显示不管小鼠是消瘦还是肥胖其内脏脂肪和皮下脂肪的Visfatin都无差异。早先国外有学者应用RT-PCR技术分析研究肥胖WOKW大鼠、瘦型DA/K大鼠及耐病近交系大鼠（F344.LEWBN/Crl.KWK）时发现，Visfatin与肥胖及MS并无相关性，而且腹部CT扫描也发现腹部脂肪面积与血浆Visfatin无相关性。提示循环中Visfatin的浓度与内脏脂肪无关，可能与整体的脂肪面积有关。

2.3 Visfatin具有烟胺磷酰核糖基转移酶活性 Nampt(烟酰胺磷酰核糖基转移酶)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）合成的关键酶之一，而PBEF和Visfatin则是它的细胞外形式，Nampt活性可能与Visfatin的多重生物学效应相关，它通过活性调节血管平滑肌(SMC)成熟所必须的NAD依赖蛋白脱乙酰基酶活性，促进SMC的分化成熟，调节血管舒缩及血管重塑，影响心血管系统功能。研究发现Nampt介导的全身NAD生物合成对β细胞功能的维持是关键的[16]，这与Visfatin和胰岛素在相关性方面取得了部分一致，再次提示了Visfatin可能是慢性炎症或肥胖及糖尿病过程中胰岛β细胞的保护因子。Javier等[17]实验也表明不管抑制体内还是体外的Nampt都会影响NAD生物合成的活性，而且还会削弱葡萄糖诱导的胰岛素，这又一次提示了Visfatin在糖代谢中的重要作用，同时也是MS的一种重要标志。另外，在离体实验中发现，在人体SMC中引入Nampt基因后可显著增加该细胞的寿命并增强对氧化应激的抵抗力，这与Visfatin在缺氧等氧化应激条件下转录水平增加是一致的。

2.4 Visfatin具有促炎作用 肥胖状态下的脂肪组织含有大量巨噬细胞，能合成和分泌多种促炎因子（Visfatin、CRP、TNF-α、IL-6）等，而Visfatin 可诱导多种炎性因子的表达（如CRP、TNF-α、IL-6等），在早期研究中Visfatin可作为急性肺损伤和败血症的生物标记物。PBEF表达在急性肺损伤的支气管/肺泡灌洗液及脓毒血症患者的中心粒细胞中明显增加，从而使半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3和8的活性被抑制，最终抑制了中心粒细胞的凋亡，提示Visfatin与急慢性炎性疾病有关。在Moschen等[18]的研究中发现，重组Visfatin能诱导细胞因子生成并激活白细胞，并诱导CD14+单核细胞产生IL-6、TNF-α等炎性因子，使CD54、CD40、CD共同刺激分子在细胞表面的表达增加。最近发现Visfatin与CRP呈独立正相关[19]，Oki等[20]研究发现Visfatin浓度与全身炎症标志物CRP和IL-6呈显著正相关，持续升高的Visfatin刺激IR导致受体下调，最终加剧胰岛素抵抗，增加肥胖患者心血管疾病发生，因此有学者认为肥胖是一种慢性非感染性、全身性炎症病理状态。最近也有研究表明，COPD患者血浆Visfatin、TNF-α、CRP水平显著高于正常对照组，而AECOPD患者明显高于稳定期COPD患者，且与CRP、TNF-α呈正相关[21-23]。而在内风湿性关节炎（RA）中，瘦蛋白、血浆Visfatin浓度、脂黏蛋白明显升高，提示它们在RA炎症环境中起到的调节作用是一致的。目前Visfatin在RA中的生理机制尚未清楚，可能是为减少风湿样恶病质对机体的损害作用，从而Visfatin代偿性地使腹内脂肪的脂肪积累增加，但是目前尚不确定免疫调节或炎症作用与Visfatin的增加直接有关。故Visfatin是否是一种重要的免疫调节因子和炎性因子尚无明确定论

3 Visfatin与相关疾病

3.1 Visfatin与糖尿病 Dogrug等[24]测量正常对照组及T2DM、IGT的血浆Visfatin水平，发现T2DM组血浆Visfatin水平正显著高于正常对照组，但IGT组与对照组间无统计学意义。Chen等[13]的研究显示T2DM患者的血浆Visfatin明显高于非糖尿病人群，而且Visfatin只与WHR相关，同时Visfatin水平在糖尿病状态下和CRP、FDP等炎症因子显著相关，这表明它参与了糖尿病的慢性炎症。多项相关研究分析表明，Visfatin水平是T2DM的独立相关因子，其在T2DM患者的水平与胰岛素抵抗指数、体质量指数和内脏脂肪visfati表达呈正相关，推测Visfatin可能在T2DM的发病过程中起到了一定作用。Chang等[25]研究显示脂肪组织中Visfatin mRNA表达与胰岛素抵抗呈正相关。但Zhu等[26]研究却发现尽管T2DM组Visfatin浓度显著升高，但与胰岛素抵抗指数无关。最近Rho等[27]研究也同样显示Visfatin与胰岛素抵抗指数没有明显相关性。虽然这些研究结果之间存在矛盾，但提示了血浆Visfatin水平与糖代谢有关，并可能在T2DM及肥胖的发生发展中具有一定作用。

3.2 Visfatin与冠心病 目前关于Visfatin对心血管系统的作用越来越引入瞩目，Liu等[28]研究发现急性冠脉综合征（ACS）、慢性冠心病（CAD）患者血浆Visfatin水平明显高于健康对照组，巨噬细胞中的Visfatin mRNA在不稳定心绞痛患者冠状动脉和颈动脉粥样斑块中呈高表达，这与动脉粥样斑块的形成和破裂可能有关。Kim等[29]研究发现Visfatin通过激活依赖活性氧族（ROS）的核转录因子-kB(NF-kB)从而增加细胞间粘附分子-1（ICAM-1）及血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）在血管内皮细胞中的表达，加速新生血管形成的作用。Liu等[21]培养人脐静脉内皮细胞发现Visfatin结合IR，激活p38丝裂酶活性蛋白激酶（p38MAPK）、脂酰肌醇3激酶（PI3K）、细胞外信号调节酶1/2（ERK1/2）信号通路，呈时间和剂量依赖性诱导单核细胞趋化因子1(MCP-1)、IL-6的产生，参与血管炎症及动脉粥样硬化[31]。有学者报道，冠心病（CHD）患者心外膜脂肪组织中Visfatin分泌高于非冠心病者，Spiroglou等[32]也证实冠状动脉旁脂肪组织中Visfatin的水平与冠状动脉粥样硬化呈强烈相关，Visfatin除在局部影响冠状动脉硬化外，其中血浆中的水平也与CHD，特别是ACS独立相关[28]。Wang等[10]提出Visfatin能刺激SMC的增殖，加速新生内皮下微血管形成。Visfatin通过NAD+增强SMC成熟所必须的蛋白去乙酰化酶活性，直接调节SMC成熟而影响血管生理表现，当SMC内Visfatin过表达时可增强其成熟能力有助于重构血管，反之SMC成熟及微血管形成则受干扰，最后可能对心血管系统造成一定影响，同时Visfatin能促进NAD生成，增加能量供应，使心肌细胞对缺血性损伤的耐受性增加。另有研究显示，Rosuvastatin(瑞舒伐他汀)可降低血浆Visfatin水平，此作用独立于调脂作用，提示他汀类药物可使Visfatin水平较高的肥胖、T2DM、代谢综合征（MS）等患者的血管疾病风险降低。因此Visfatin作为联系肥胖和动脉粥样的桥梁，有可能成为预测动脉粥样硬化及冠心病患者病变发展程度的良好指标，这为疾病的早期诊断、病变评估和治疗提供了一个全新的手段，新的预测标记和治疗靶点。此外，低氧可使Visfatin水平升高，Visfatin升高通过在缺血性心脏病的早期发挥重要的代偿作用，但新生血管结构不完善，同样增加斑块破裂的风险。最近有报道，Visfatin能直接保护心肌细胞免受急性缺血再灌注损伤，其对心血管的保护作用可能依赖于他作用的细胞类型和持续时间。Visfatin可能作为一种炎症介质在动脉粥样硬化形成和斑块失稳定性中发挥作用，但目前对于Visfatin在心血管中的具体作用机制比如是危险因子还是保护因子还需进一步研究。

4 展望

由此看来，Visfatin是与胰岛素抵抗、炎症反应、糖尿病、肥胖、心血管疾病、脂代谢等炎症代谢性疾病发生发展密切相关的一种新型脂肪细胞因子，在其调节机制和作用等方面尽管取得了一些成果，但是许多结论存在分歧。关于Visfatin来源主要倾向于内脏脂肪组织，但目前其确切部位及产生方式尚存在争议，在脂肪组织中Visfatin的高表达究竟是MS患者脂肪组织聚集的原因，还是脂肪组织增长被抑制改善胰岛素抵抗的结果，或者只是一种伴随心血管疾病的附带现象，尚无定论。Visfatin复杂的生物学效应如胰岛素样作用、斑块的失稳定性、脂肪积聚的增加等，能否用细胞内外Nampt作用来解释也尚待更多研究证实。总之，在维持人体正常生理功能方面脂肪细胞因子特别是Visfatin发挥着巨大的作用，且与诸多疾病密切相关，进一步研究Visfatin及其细胞分子机制必然会为肥胖、糖尿病等代谢性疾病的防治提供新的关注靶点。

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