刘晶 宋光耀
胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是指机体对葡萄糖摄取和利用的能力降低,机体为了保持内在环境稳定和血糖正常代偿性地分泌更多的胰岛素,因而导致高胰岛素血症。IR是多种疾病如2型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症、冠心病的共同发病基础。近年来探讨改善IR的传统中药已成为研究的热点,葛根素作为中药葛根中活性成分―异黄酮化合物的主要成分,具有广泛的药理作用和临床应用价值,有实验表明葛根素对胰岛素抵抗的改善有一定作用,目前已在临床应用。
1.1 葛根素有降低血糖作用 对2型糖尿病患者有较好的疗效。葛根素一方面可能是通过扩张血管,改善微循环,增加血流增强血液循环的能力而促进胰岛素的生物效能,即改善胰岛素的敏感性;另一方面,葛根素通过有效降低全血粘度,增强红细胞的变形能力,提高红细胞膜弹性,使其结构和物理性能改善,进而加快物质运输即使葡萄糖和胰岛素跨膜能力的提高,进一步改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性而起到降糖作用。
茅彩萍等[1]观察以STZ诱导DM大鼠模型,不同剂量葛根素治疗12周后,大鼠血糖、血清果糖胺含量明显降低。葛根素[2]还可显著降低 STZ组小鼠血糖和胰岛素水平,提高胰岛素敏感指数。
临床上,王宪等[3]观察了葛根素注射液对48例T2DM患者IR的影响,结果说明葛根素具有明显的降低血糖改善胰岛素抵抗作用。赵慧娟等[4]通过观察经过葛根素治疗后的80例2型糖尿病患者,结果表明葛根素可降低空腹血糖、糖化血红蛋白及红细胞山梨醇,从而减轻糖尿病患者的临床症状,起到治疗2型糖尿病的作用。
1.2 降血脂作用 葛根素有调血脂作用,减少脂质沉积,预防高脂血症斑块的形成和发展,其可能与葛根素通过下调2型糖尿病大鼠脂肪组织 ADRP基因 mRNA表达有关[5]。玉从容等[6]观察葛根素高、中剂量组治疗高糖、高脂和高盐喂食的大鼠后,降低胰岛素抵抗综合征大鼠血压和产生调节血脂的作用,并改善糖耐量,呈现一定的量效关系。葛根素能降低小鼠血清总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白水平,增加高密度脂蛋白的含量,减少脂肪在冠状动脉壁的沉积,从而减少动脉粥样硬化的发生[7]。
多项临床试验研究表明,2型糖尿病和高脂血症患者经过葛根素治疗后总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)增高[8,9]。
1.3 降血压作用 葛根素能完全抑制肾上腺素对腺苷酸环化酶的激活作用,其降压作用是β受体阻滞剂的结果。葛根素对代谢综合征(MetS)-高血压大鼠,能对抗胰岛素抵抗、增强胰岛素敏感性,降低血糖和血脂,拮抗内皮素、肾素-血管紧张素系统,降低血压[10]。临床上葛根素注射液治疗81例原发性高血压左心室肥厚患者6个月[11],可降低患者血压,逆转左心室肥厚,改善左心室舒张功能和胰岛素抵抗,降低心脏的前后负荷。
1.4 改善IR作用 葛根素可以明显降低患者血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、增加胰岛素敏感指数。向芳等[12]用葛根素注射液(Pue)高、中、低3个剂量组给药后,大鼠的血压、血糖明显降低,提高胰岛素敏感性,对改善IR有着积极的意义。葛根素可明显降低细胞培养基的葡萄糖水平,改善脂肪细胞的胰岛素抵抗,增强脂肪细胞对葡萄糖摄取和利用的能力[13]。对2型糖尿病大鼠能产生二甲双胍样的改善高胰岛素血症、提高胰岛素敏感性以及降糖和调节血脂等效应,并具有抗氧化活性[14]。对早期糖尿病肾病葛根素也有一定的疗效,能降低血液粘度,扩张微动脉,改善肾小球的缺血缺氧状态,恢复组织对胰岛素的敏感性,降低血糖,提高胰岛素敏感性指数,对糖尿病大鼠肾脏有保护作用[15]。临床试验表明,葛根素注射液能够显著改善代谢综合征患者的胰岛素抵抗,有较好的降压、降糖、降脂作用[12]。
目前认为,受体后水平信号传导异常是IR发生的主要分子机制,而且常常存在遗传缺陷。胰岛素与受体结合后,需要通过非常复杂的信号传导过程最终实现其生物学效应。
葛根素可能通过降糖、改善高胰岛素血症,增加骨骼肌脂肪的蛋白激酶B(PKB)表达,从而影响细胞内胰岛素信号传导,使GLUT4转位至细胞膜增加,其在膜上的含量也增加,发挥快速转运葡萄糖的作用[16]。由于Hsu等[17]证明了糖原合成酶激酶3(GSK-3)是胰岛素作用的关键负性调节因子,有许多研究发现GSK-3还参与葡萄糖转运、糖异生及脂质代谢的调节[18-20],因此推断GSK-3表达的改变可能也是葛根素改善机体肝脏以及外周组织对胰岛素敏感性,减轻IR新的机制。
综上所述,葛根素对IR有明显的改善作用,且不良反应较少,可以广泛应用于临床,而国内外学者对葛根素的研究也向分子水平迈进,并进一步探讨其分子作用机制,为临床应用提供了理论依据和指导。
1 茅彩萍.顾振纶.葛根素对糖尿病大鼠主动脉糖基化终产物的形成及其受体表达的影响.中国药理学通报,2004,20:393-397.
2 曹莉,顾振纶,茅彩萍,等.葛根素对糖尿病小鼠胰岛素抵抗的影响.中草药,2006,37:901-904.
3 王宪,赵晓燕,李健.葛根素对2型糖尿病患者胰岛素抵抗作用的研究.中华全科医学,2010,1:46-47.
4 赵慧娟,罗贵军.葛根素治疗2型糖尿病的疗效观察.实用中西医结合临床,2005,5:23.
5 Zheng P,Ji G,Ma Z,et al.Therapeutic effect of puerarin on non-al-coholic rat fatty liver by improving leptin signal transduction throughJAK2/STAT3 pathways.Am JChin Med,2009,37:69-83.
6 玉从容,吕俊华,王丹.葛根素对胰岛素抵抗综合征大鼠血压、血脂及糖耐量的影响.山东中医杂志,2005,6:367-369.
7 杨人泽,曾靖,刘春棋,等.葛根素对小鼠血脂作用的影响.时珍国医国药,2007,18:2496.
8 韩会民,王树国.葛根素治疗非胰岛素依赖型糖尿病患者胰岛素抵抗的研究.中国中西医结合急救杂志,2006,13:317-319.
9 张利夫,陈少伟.葛根素对高脂血症患者 ET、NO及血脂的影响.医学临床研究,2008,25:1417-1419.
10 冯瑞儿,李博萍,潘竞锵,等.葛根素对代谢综合征-高血压大鼠胰岛素抵抗、高血压的干预作用及机制研究.中国中医药远程教育,2010,4:187-189.
11 罗子幸,陈伟强,郎江明,等.氯沙坦联用葛根素对原发性高血压左心室肥厚的逆转及胰岛素抵抗的影响.中西医结合心脑血管病杂志,2005,3:774-775.
12 向芳.葛根素注射液治疗代谢综合征64例临床观察.中医药导报,2010,16:48-49.
13 宋春宇,毕会民.葛根素对大鼠胰岛素刺激下骨骼肌细胞膜GLUT4蛋白含量的影响.中国中药杂志,2004,29:172-175.
14 陶树高,潘竞锵,邝少松,等.根素对代谢综合征-2型糖尿病大鼠胰岛素、血糖、血脂的影响.中国药业,2008,17:10-12.
15 崔秀玲,王远征,刘晓健.葛根素对糖尿病大鼠肾脏 NF-κB65、TNF-α表达的影响.解放军医学杂志,2010,35:679-682.
16 张妍,毕会民,甘佩珍.葛根素对胰岛素抵抗大鼠骨骼肌中蛋白激酶B表达影响.中国药理学通报,2004,20:307-10.
17 Hsu FL,Liu IM,Kuo DH,et al.Antihyperglycemic effect of puerarinin streptozotocin induced diabetic rats.J Nat Prod,2003,66:7881.
18 洪畋,毕会民,毕欣.葛根素对胰岛素抵抗大鼠肝脏中GSK-3表达的影响.中国临床药理学与治疗学,2006,11:207-210.
19 张丽锋,毕会民,毕欣,等.葛根素对胰岛素抵抗大鼠脂肪组织中糖原合成酶激酶3β表达的影响.中国临床药理学与治疗学,2005,10:1340-1343.
20 陈丹,毕会民,苏杭.葛根素对胰岛素抵抗大鼠骨骼肌中 GSK-3表达的影响.中药新药与临床药理,2005,16:233-236.