非甲状腺疾病综合征再认识

李 欣，李景辉

(中南大学湘雅医学院附属海口医院重症医学科，海南 海口 570208)

非甲状腺疾病综合征(Nonthyroidal illness syndrome，NTIS)是指一些严重的急、慢性非甲状腺疾病、药物或创伤对甲状腺功能参数的影响，表现为患者血清甲状腺激素降低，而促甲状腺激素(TSH)正常，临床上无甲状腺功能减退表现的一组综合征。20世纪70年代，首例报道了危重患者中血清甲状腺激素浓度的变化[1]，后又有研究表明这种情况可能会影响60%～70%的危重病患者[2]。由此越来越多的人开始关注甲状腺功能在评价危重患者的疾病严重程度、预后及疾病治疗方面的作用。

NTIS是在危重病患者频繁发生的一种典型的促甲状腺功能表现的反馈控制，过去又称正常甲状腺病态综合征(Euthyroid sick syndrome，ESS)，但那时认为此种情况下机体处于代偿状态而甲状腺功能是正常的。其实在严重疾病状态下，严重降低的甲状腺激素(T4)浓度伴随病死率增加，NTIS状态直接或间接的损害了甲状腺激素反应性基因的表达[3]，对此有人认为仍存在组织水平的甲状腺功能不足是代偿不良的，因此现在认为采用非甲状腺疾病综合征来描述这一现象更加客观[4]。

1 病因和发病机制

1.1 病因 NTIS的病因多种多样，主要概括为以下四点：①营养状况，饥饿、厌食、营养不良、蛋白质缺乏等。②严重创伤、麻醉、各种外科手术后等[5]。③急慢性疾病为最常见的病因：发热、感染性疾病、急性心肌梗死、慢性退行性疾病、慢性疾病如肝硬化、慢性肾脏疾患及肾功能不全、心力衰竭、呼吸衰竭、糖尿病及其他代谢性疾病、结缔组织疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、脓毒血症、恶性肿瘤、异体骨髓抑制、精神性疾病等[6-7]。④药物如糖皮质激素类、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶、含碘造影剂等。

1.2 发病机制 有关NTIS的发病机制至今尚未完全阐明,不同的学者有不同的观点，可能的原因主要有以下几种：①组织缺血、缺氧导致甲状腺组织灌注不足，阻碍甲状腺激素的合成和释放。②危重患者甲状腺外周组织中的5'-单脱碘酶(5'-MDI)活性受抑制或含量下降，导致外周血中T4向三碘甲腺原氨酸(T3)的转化下降[8]；此外，组织对T4的摄取减少，这都使得T3生成减少，血清T3浓度下降。另一方面，T4的内环脱碘酶被激活，T4转换为逆-三碘甲腺原氨酸(rT3)相对增加，同时rT3清除延迟，故血清rT3浓度升高。③血浆白蛋白、甲状腺结合球蛋白(TBG)等减少，TBG与甲状腺激素的结合受到限制。④疾病状态下存在下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的改变，使垂体对外周血T3、T4的反应能力下降，严重时对促甲状腺激素释放激素(TRH)的反应能力亦明显受抑[9]。⑤相关研究表明，各种细胞因子如白介素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ等均可使甲状腺功能发生和NTIS相似的变化。如TNF-α可阻断TSH对甲状腺细胞的刺激作用；白介素-6(IL-6)可阻断甲状腺激素释放，促进人体细胞中甲状腺激素灭活，从而促进NTIS[10]。但是这种影响究竟是原发的还是继发的，仍需进一步研究。⑥NTIS时组织中T3受体表达水平的升高是甲状腺功能维持正常的主要原因。

2 临床表现

NTIS在新生儿和老年人发生率较高，一般NTIS无明显的临床症状，主要是原发病的临床表现及甲状腺功能检查的指标变化。其甲状腺功能检查异常包括低T3综合征、低T3和T4综合征、高T4综合征和其他异常情况[11]。

2.1 低T3综合征 该综合征最常见，特点是血清T3水平降低，rT3升高，而T4、TSH基本正常。动态检测表明NTIS时血清T3水平可随原发病的恶化而更趋向低下，随其缓解而回升。对某一疾病而言，游离T3血浓度的下降与疾病的严重程度有着明显的相关性[8]。普遍认为该征是在疾病状态下出现的一种自我保护机制，在甲状腺激素中血清T3主要参与机体的分解代谢，所以血清T3水平的降低，是代谢的整体下调，对于保护机体减少消耗是非常重要的。但是，最近研究表明相关机理可能更为复杂，NTIS的发生发展可能存在着时间相关性和器官特异性[1]。

2.2 低T4综合征 特点是除了血清T3水平下降外，危重患者还会发生T4降低。T4低下程度和疾病的预后有关,和死亡率成反比[12]。在重症病例还可以发现血清TSH浓度低于正常，且对TRH的反应迟钝，这都表明垂体性甲状腺功能减退。故而NTIS状态的监测有助于对危重症患者预后的判断。有研究表明，对这种患者给予外源性甲状腺激素替代治疗，不仅不能纠正临床症状，往往还对疾病的预后不利[13]。

2.3 高T4综合征 该综合征少见，主要见于重症急性间歇性卟啉病、慢性肝炎、原发性胆汁性肝硬化患者等。这部分患者血清T4升高，一方面是由于血清TBG的升高，另一方面是因为Ⅰ型脱碘酶的抑制。

3 诊断和鉴别诊断

3.1 诊断 主要根据原发疾病的临床表现、程度、实验室检查及甲状腺激素变化的持续观察来确定，其困难还在于鉴别诊断。

3.2 鉴别诊断

3.2.1 原发性或继发性甲状腺功能减退 判断原发性甲减最敏感的指标是TSH[14]，通常是明显增高，而NTIS状态时TSH被抑制。如一个疑诊为NTIS的患者，如果TSH浓度在25～30 μU/ml以上则要偏重考虑诊断原发性甲减，当TSH正常或轻度增高则要具体根据病情判断。一般仅有约12%的NTIS患者TSH在正常以上，不足3%NTIS患者的TSH浓度在20 μU/ml以上。且甲减患者T4比T3下降发生早且下降幅度大，而NTIS时T4与T3变化的规律与甲减恰好相反。另外，NTIS患者的血皮质醇水平常升高或为正常高值，而中枢性甲减的患者为降低或处于正常低限。必要情况下，还可行TRH兴奋试验以区别NTIS与各种类型的甲减。在诊断甲状腺疾病时最好在急性NTIS恢复后复查下丘脑-垂体-甲状腺轴功能。

3.2.2 甲状腺功能亢进(T4型) 对于高T4或高T3、T4综合征的诊断则要除外甲状腺功能亢进症，尤其是T4型甲亢。甲亢时血清TSH浓度多不可测得(＜0.10 μU/ml)，且仅有中等程度增高的T3和T4，但在NTIS中仅7%以下的患者TSH不可测得，常见于用多巴胺和糖皮质激素治疗的患者。而T4型甲亢是指血清T4有较明显增高，而血清T3大致正常为特点的一种甲亢类型，主要见于既往过多暴露于碘的老年人或老年病患者，且以长期住院者多见。若无过量碘摄入史，且血清TSH正常，rT3升高，多提示外周组织T4转化为T3受抑制，多诊断为高T4综合征。另外，诊断时还应尽量发现能够表明先期存在甲状腺疾病的阳性体征，也可以提供重要的线索协助诊断。

4 治 疗

通常认为NTIS的治疗主要就是对原发疾病的治疗。最近有研究表明，对患者进行积极的康复治疗方案如进行早期强化康复活动和合理的营养管理等，有助于甲状腺功能的恢复和避免NTIS的发生[15-16]。而甲状腺激素替代治疗对危重病患者疾病的预后是否有益一直都是个极具争议的话题。

早期认为，NTIS是疾病过程中机体代偿降低整体能量消耗的一种适应性反应，增强机体细胞的能量储备和对缺血缺氧的耐受性，且这种变化可随疾病好转而恢复正常，因此对NTIS患者进行甲状腺激素替代治疗是不需要的[17]。相反，给予外源性甲状腺激素治疗，人为的提高血清甲状腺激素水平到正常范围，会相应的提高机体代谢率，加重蛋白质消耗，促使机体负氮平衡和增加心脏负荷，这并不能改善NTIS患者的预后，反而会使原发疾病恶化[18]。所以，简单地给予甲状腺素替代治疗是无益处的，甚至是有害的。

但近年来，研究发现肺泡Ⅱ型上皮细胞中存在T3受体，补充外源性T3可以促进Ⅱ型上皮细胞表面活性物质的合成，显著地提高肺的顺应性[19]。还有人发现给予外源性T3可以恢复心肌细胞的肌浆内质网三磷酸腺苷及肌球蛋白重链mRNA的活性，上述两种物质可使大鼠NTIS模型的心脏收缩及舒张功能好转[20]。外源性T3可以改善存在NTIS的供体心脏功能，提高心脏移植的成功率[21]。但如给予严重烧伤者、肾衰患者、冠脉搭桥术后患者等补充甲状腺激素，对其预后无影响。

总的来说，对非甲状腺疾病综合征而言，采用甲状腺激素补充疗法是否有益尚无肯定性结论。只要无明确的证据说明其益处，甲状腺激素替代治疗都不应被推荐应用于NTIS的治疗[22]，我们仍需精确的实验设计和更多的临床研究来证实其疗效和安全性。

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