Th17细胞与呼吸道变应性疾病的研究进展

熊瑛综述，章诗富审校

（广东医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科，广东湛江524000）

Th17细胞与呼吸道变应性疾病的研究进展

熊瑛综述，章诗富审校

（广东医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科，广东湛江524000）

Th17细胞是新近认定的不同于Th1和Th2的特有T细胞系，与其他免疫细胞协调介导各种免疫反应，在一些原来认为由Th1、Th2介导的变应性疾病中起重要作用。本文对Th17细胞及其产生的细胞因子：IL-17、IL-6、INF-α及相关细胞因子IL-23在变应性疾病中的作用及研究进展进行综述。

Thl7细胞；变应性疾病；IL-17；IL-6、INF-α；IL-23

变态反应性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）简称变应性鼻炎，又称过敏性鼻炎。它是指特应性个体接触致敏原后由IgE介导的介质（主要是组胺）释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜慢性炎症反应疾病。它的发生有3个必要条件：⑴特异性抗原—引起机体免疫反应的物质；⑵特应性个体；⑶特异性抗原与特应性个体二者相遇[1]。

1 呼吸道变应性疾病的发病机制

变应性鼻炎属IgE介导的I型变态反应，也叫I型超敏反应。当特异性抗原进入特应性个体后，机体内产生相应的免疫球蛋白E(IgE)抗体（也称反应素），并附着于介质细胞（肥大细胞、嗜碱性粒细胞）的表面，机体就处于致敏状态。当相同的抗原再次进入该机体时，此抗原则与介质细胞表面的IgE“桥联”，并激发细胞膜产生一系列生化变化，破裂并脱颗粒。从被排出的颗粒和细胞内释放出生物活性介质，如组胺、白三烯、缓激肽等，这些介质引起毛细血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩和腺体分泌增多等病理变化，机体处于过敏状态，出现相应的临床症状。呼吸道变应性疾病发病机制的经典理论认为Thl/Th2类细胞及其细胞因子失衡的学说得到国内外学者的一致认可，Thl/Th2都是辅助性细胞（Th0）亚群。Thl释放细胞因子肿瘤坏死因子-γ（IFN-γ）和白介素-12（IL-12）；Th2释放细胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5），两种细胞及因子间相互作用、制约和调控，共同参与免疫应答反应。当Th2及其细胞因子占优势时，就会产生或加重炎症反应；相反，炎症反应减轻或被抑制。但是随着研究的深入，这种Thl、Th2失衡理论并不能解释呼吸道变应性疾病的所有病理过程。人们渐渐认识到，T细胞亚群有一个新成员—Th17细胞，它在呼吸道变应性疾病中发挥着巨大作用，从而使呼吸道变应性疾病发病机制的理论体系得到补充和完善。

2 Th17细胞

近几年来，一种除Thl和Th2细胞外的独立的CD4+T细胞谱系受到越来越多的关注，因其分泌的效应细胞因子以IL-17为主，故命名为Th17细胞。它是在实验建立自身免疫性脑脊髓炎(Exerimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)和胶原诱导的关节炎(Collagen induced arthritis，CIA)这两种自身免疫性疾病的动物模型时被发现的，Th17细胞亚群不同于Thl、Th2细胞亚群，它产生白介素-17（IL-17）、白介素-6（IL-6）和干扰素-α（INF-α）而不产生IFN-γ、IL-2、IL-5和IL-4，所以被称为Th17胞亚群[2-3]。Th17细胞介导炎性反应（防御胞外病原菌的感染）、自身免疫性疾病、肿瘤和移植排斥、哮喘等的发生和发展。

3 Th17细胞的分化与IL-17

CD4+T细胞向Th17细胞亚群的分化是一个独立的过程，它不依赖于Thl或Th2细胞亚群及其分泌的细胞因子，也不依赖于Thl或Th2细胞亚群分化的转录因子，Th17的分化有其特殊的细胞因子和转录因子。IL-lβ和INF-α协同IL-6或转化生长因子-β（TGF-β）是启动初始CD4+T细胞分化成Th17的主要细胞因子。IL-23在Th17细胞数量扩增与维持过程中以及之后参与免疫应答的过程中非常最要。有研究发现，IL-23通过介导信号转导和转录激活因子(STAT 3)的磷酸化而促进IL-17的分泌[4]，但IL-23可能不参与Th17细胞的早期分化。有研究表明，缺乏IL-23的小鼠体内几乎没有Th17细胞的存在[5]，提示在缺乏IL-23时即使Th17细胞能正常产生但不能正常扩增或生存。与Th1细胞分化过程中表达T-bet基因、STATl和STAT4，Th2细胞分化的过程中表达GATA3基因和STAT6相似，Th17细胞的分化过程中可特异性地表达转录因子STAT3和孤独核受体RORyt[6]。1L-6诱导Th17细胞自分泌IL-21，后者通过正反馈作用诱导IL-21和IL-23R的表达，同时IL-21亦可诱导STAT3表达，并和IL-23共同诱导RORyt表达，从而促进IL-17的分泌[7]。

Th17以产生促炎症细胞因子IL-17(IL-17A)为特征。A～F六种IL-17组成IL-17家族，Th17在IL-17A之外特别表达IL-17F。Th17还产生其他促炎症细胞因子，如TNF-α、IL-22和IL-26。通常所指的IL-17即为IL-17A。IL-17除由Th17细胞产生外，其他固有免疫细胞γδT细胞、NK T细胞亚群等亦可产生，IL-17R广泛分布于各种细胞表面。

IL-17A主要的生物学效应有：①促进中性粒细胞在局部的募集、活化。②IL-17A能增加成纤维细胞表达纤维母细胞粘附分子，它在气道上皮细胞的表达使嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞更易粘附于支气管上皮细胞；③IL-17A还可诱导气道上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、气道平滑肌细胞等释放IL-6、IL-8、IL-13、前列腺素E2、粒细胞集落刺激因子和基质蛋白酶等细胞因子，参与炎症反应。故IL-17A作为强大的促炎因子在宿主抗细菌感染免疫中发挥着重要作用[8]。

一系列动物模型以及相关人类疾病研究表明，Th17及其细胞因子IL-17的表达变化与很多疾病的发生以及发展相关。这主要有类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)等，多种自身性疾病以及哮喘等患者的血清及组织中检测到了IL-17的高表达。在感染性疾病方面：许多慢性病毒感染性疾病，如病毒性肝炎、艾滋病、呼吸道病毒感染等疾病中都出现Th17细胞高表达的现象，不仅如此，还证实在细菌感染、寄生虫感染疾病中均出现了Th17细胞高表达的现象，但是它们在疾病过程中的病理作用不尽相同。

4 Th17与哮喘

IL-17的表达水平在哮喘患者的肺组织、痰液、肺泡灌洗液(BALF)或血清中均明显升高，而且患者气道高反应性(AHR)的严重程度与IL-17的表达水平密切相关[9]，如前所述，IL-17A的主要功能是募集中性粒细胞，促进多种炎症因子的释放。如IL-6和IL-8具有强大的促炎作用，但这些作用似乎并不能促进Th2细胞介导的以嗜酸性粒细胞浸润为主的哮喘的发生发展，由此IL-17A将研究者的视线引入了对“非Th2型”哮喘病机的研究。Amin等[10]则将哮喘根据是否以嗜酸性粒细胞浸润为主分为特异质与非特异质型(即嗜酸性粒细胞型与非嗜酸性粒细胞型)，前者以Th2型气道炎症为主，病变组织中嗜酸性粒细胞、IL-4细胞、IL-5细胞和肥大细胞浸润增加，并伴血清IgE水平升高，后者为非特异质型气道炎症，以中性粒细胞、IL-8细胞、肥大细胞浸润为主，无伴血清IgE水平升高。研究表明，哮喘患者的病情严重程度、支气管黏膜上皮细胞的损伤程度以及其对类同醇激素的敏感度均与哮喘的特异质分型有关[10]。

Th17细胞在“Th2型”哮喘中的作用，即在Th17细胞介导嗜酸粒细胞占主导的哮喘模型中，有人用卵清蛋白(OVA)重复刺激形成的小鼠哮喘模型进行研究，研究表明，IL-17在过敏性哮喘的不同阶段发挥不同作用。在致敏阶段，IL-17缺失的小鼠气道高反应性、肺泡内浸润细胞的数量与对照组相比明显降低，肺部的炎症比对照组减弱[11]，说明IL-17在小鼠哮喘致敏阶段是必需的。在效应阶段，IL-17则对哮喘发挥负向调节作用。其具体机制还不十分明确。TNF-α是Th17细胞分泌的细胞因子之一。TNF-α可以诱导上皮细胞嗜酸粒细胞趋化因子的产生。中和TNF-α抗体可以减轻酸粒细胞占主导作用的气道炎症，并且对哮喘具有一定的治疗作用[12]。推测TNF-α可能在此过程中存在作用。

Th17细胞在“非Th2型”哮喘中的作用，即在Th17细胞介导中性粒细胞占主导的哮喘模型中的作用，另外近年来调查研究显示过敏性哮喘(以嗜酸粒细胞为主)仅占所有哮喘发病的41%左右，而另外59%的哮喘以中性粒细胞为主[13]，说明约一半以上的哮喘并非是由于过敏原或特应性升高引起的，因此中性粒细胞在哮喘中的作用越来越受到重视，而IL-17的主要作用就是招募中性粒细胞，所以Th17在哮喘中的作用也相应地越来越被广大学者所关注。实验表明，在哮喘患者的痰、支气管肺泡灌洗液和血清中，IL-17高表达，且IL-17表达水平与气道超敏反应严重程度一致[13]。由此认识到IL-17可能在此型哮喘的发病机制中发挥一定的作用。

IL-23属IL-12炎症因子家族成员，它广泛参与体内免疫过程，调节多种免疫细胞的分化发育、增殖及炎症反应[14]。IL-23通过结合细胞膜表面IL-23受体（IL-23R）复合物，刺激细胞内信号转导系统来诱导细胞激活。IL-23R复合物由IL-12 Rβ1和IL-23R两个亚基构成[15]。已有大量研究报道，在早期启动抗原特异性免疫反应中发挥着重要作用的IL-23/IL-17通路，有人称之为IL-23-Th17轴，参与了哮喘的发病机制。其可能的机制为IL-23通过结合细胞膜表面/ IL-23R刺激细胞内信号转导系统，激活IL-17细胞增殖，从而使IL-23-IL-23R-Th17-IL-17轴的紊乱，导致急性哮喘的发作。

有研究表明鼻与气管解剖生理上的关系十分密切，用组织胺激发试验可以引起患者气道高反应，AR可导致支气管阻力增加和肺顺应性降低，甚至PaO2下降，经药物治疗AR后肺功能指标又可恢复正常，变应性鼻炎是诱发支气管哮喘的危险因素之一，两种疾病常常相伴随或先后发生。有研究表明哮喘患者中AR的发病率为28%～50%[16]，约75%的外源性哮喘患者有季节性或常年性过敏性鼻炎。由于变应性鼻炎和支气管哮喘在流行病学、病理生理学和免疫病理学等诸方面的密切联系和治疗原则多方面有着共同性，提示上下呼吸道炎症反应具有高度一致性，从而提出了“一个气道，一个疾病”（One airway，one disease）的概念。另外，研究发现，在过敏性鼻炎的鼻腔分泌物中可检测到IL-17，临床表现的严重程度与血清的IL-17水平呈正相关[17]。方丽波等[18]报道，IL-17在伴哮喘的鼻息肉病中促进了嗜酸性粒细胞的浸润及黏膜的重塑。以上研究均提示Th17与变应性鼻炎的发生可能有密切关系，可能与哮喘有类似的机制。

综上所述，随着人们对Th17细胞研究的深入，发现其在很多自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化症以及皮肤疾病、感染免疫、移植免疫以及肿瘤免疫中均起到了不可忽视的作用，且其在哮喘疾病中的机制也有一定认识，但在变应性鼻炎方面研究还较少，Th17细胞在变应性鼻炎中的真正作用机制还未明确，虽然已有文献报道，但大多来源于实验性结论，还有待于临床研究进一步证实，进一步开拓。

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Progress in the study of Thl7 cell and allergic airway disease.

XIONG Ying,ZHANG Shi-fu.Department of Ear,Nose, Throat,Head&Neck Surgery,Affiliated Hospital to Guangdong Medical Collage,Zhanjiang 524023,Guangdong,CHINA

Thl7 cells were identified as a distinct T-cell lineage different from Thl and Th2 recently，with the function of cooperatively mediate various inununologic responses and playing important roles in allergic diseases with other immune cells which were considered to be mediated by Th1 and Th2 originally．This review will summarize the roles and the progress in research of Thl7 cells and its cytokines:IL-17 IL-6、INF-α and related to it:IL-23 in allergic disease.

Thl7 cell;Allergic disease;IL-l7;INF-α;IL-6;IL-23

R562

A

1003—6350（2012）02—125—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.02.056

2011-08-15）

熊瑛（1971—），女，陕西省铜川市人，主治医师，硕士在读。