PADT方案治疗难治性复发性多发性骨髓瘤疗效分析

魏长荣

(山东省临沂市人民医院血液科 山东临沂 276000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种血液系统恶性肿瘤，主要发病人群在50岁以上，发病率约占恶性血液病的10%，并呈发病逐渐上升趋势，直到最近MM仍然被认为是一种不能治愈的疾病。初发患者经治疗多数进展为复发难治性，治疗较困难。2003年5月，一种新型的靶向治疗药物硼替佐米被FDA批准用于复发难治性MM的治疗，前期研究显示硼替佐米对复发难治性MM具有较好的疗效，其疗效明显优于传统化疗［1］。2006年4月～2012年2月，我院应用硼替佐米联合阿霉素、地塞米松、沙利度胺(PADT方案)治疗难治性复发性MM，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 16例复发难治性MM为本科住院患者，男12例，女4例，年龄45～68岁，平均年龄54岁;16例患者中IgG型8例，IgA型3例，IgGλ链型2例，轻链型3例。采用Duriesalmon分型系统(ISS)进行分期:ⅢA 10例，ⅢB 6例，治疗均处于疾病的进展阶段。16例患者既往均接受至少3个疗程的标准剂量MPT(美法伦，地塞米松，沙利度胺)，M2(多柔比星，地塞米松，沙利度胺)或VADT(长春新碱，多柔比星，地塞米松，沙利度胺)方案的化疗仍复发难治性病例。

1.2 治疗方法 16例患者均接受PAD方案，28～35天为1疗程。具体方案:法硼替佐米(商品名为Velcade，Millennium公司产品，每支3.5mg。国内于2005年9月上市，商品名为万珂)1.3mg/m2第1、4、8、11天用药，在3 ～ 5s内快速静注;阿霉素45mg/m2第1天，每次注射硼替佐米之前给予地塞米松40mg静脉滴注，第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天静滴;沙利度胺100～200mg/天，第1～28天口服。治疗期间给予阿昔洛韦预防病毒感染，B族维生素预防神经毒性，每例患者均接受4～6周期的治疗。

1.3 疗效及不良反应 全部病例在PADT方案治疗前后查血常规、肝肾功及电解质，血清蛋白电泳，血清免疫球蛋白，血尿轻链，血清免疫固定电泳及骨髓穿刺等判断疗效。采用2009年国际骨髓瘤工作组(IMEG)标准疗效判断标准，所有患者疗效评估分为完全缓解(CR)，非常好的部分缓解(VGPR)，部分缓解(PR)，不良反应采用WHO标准判断。

2 结果

2.1 疗效 16例患者治疗均有效。完全缓解(CR)10例(62.5%)，其中2例MM治疗2周期达到CR，8例治疗3个周期达到CR，CR后巩固治疗2～3个周期。接近完全缓解(VGPR)4例(25%)，2例部分缓解(PR)(12.5%)，6例ⅢB患者治疗后肾功能均得到缓解，其中4例肾功能恢复正常。

2.2 不良反应 16例患者中均出现不同程度的不良反应，最常见的胃肠道不良反应。6例出现恶心或呕吐、食欲不振，1例出现严重腹泻，水样便，给予止泻，补液治疗3天后缓解，NCI.CTCAE分级为4级。其次为血液学不良反应，16例患者全部出现不同程度的白细胞及血小板的减少，均出现Ⅱ～Ⅳ级反应，其中1例治疗前血小板计数237×109/L，治疗后下降为17×109/L，无需输注血小板。白细胞减少无需特殊处理，一般1周后自行恢复。2例出现周围神经病变，表现一过性上肢麻木，停药后恢复，1例出现带状疱疹病毒感染，抗病毒治疗后好转，无一例因药物相关不良反应而停用治疗。

3 讨论

随着我国人口老龄化，MM发病率逐年呈上升趋势，目前的主要治疗仍然是化疗，常用的传统化疗方案有MPT，VAD，M2等。干细胞移植由于患者年龄，体质等因素的限制难于普遍开展。传统化疗方案只能让不到10%的患者达到CR。确诊后患者的平均生存期为3～4年。近年来，蛋白酶体抑制剂硼替佐米作为一种新型的抗肿瘤药物，已经证实具有显著的抗多发性骨髓瘤(MM)效应［2］。不但为初治的患者带来了希望，而且提升了复发难治性骨髓瘤的疗效。

硼替佐米是一种人工合成的二肽类磷酸盐类似物住，主要通过靶向泛素－蛋白酶体系统抑制NF－KB的活性来发挥抗肿瘤作用，能诱导凋亡。本组结果显示:硼替佐米联合阿霉素、地塞米松、沙利度胺为组合的化疗方案缓解率随着疗程数的增加而逐渐提高。在难治复发性骨髓瘤的患者尤为明显，本组16例患者之前均接受各种方案的反复治疗，病情出现进展，我们采用PADT方案再诱导均取得了非常好的疗效，有效率高于文献报道［3］。但病例数有限，还需进一步扩大样本观察。而且14例达到了CR或VGPR，这是传统化疗方案难以达到的。

常见的非血液学不良反应为乏力、胃肠道反应，另外周围神经病变亦比较多见，而且与接收疗程数有关，亦不排除与联合沙利度胺副作用有关，或者既往接受与含长春新碱的方案有关。血液学系统毒性为白细胞和血小板减少，多数在治疗后6～10天后恢复基线水平，1例出现带状疱疹，与患者高龄及反复接受化疗，反复接受糖皮质激素抑制机体免疫反应有关。经抗病毒药物治疗后好转。所以在治疗前中加用抗病毒药物预防是有必要的。6例合并肾功能不全患者均得到缓解和改善。由于硼替佐米在肝脏中代谢，对肾功能差的患者应用也比较安全。所有不良反应对症治疗后均获得改善，其他副作用因病例较少有待进一步观察。

本研究资料结果显示，对于既往经过反复治疗疗效差的骨髓瘤患者，特别是合并肾功能不全及高龄患者，PADT方案应为一种有效、安全的治疗手段。

［1］Richardson PG，Barlogie B ，Berenson J，rt al.A phase 2 study of bortezomib in relapsed ，refractory myeloma［J］.N Engl J Med，2003，348:2609

［2］袁振刚，侯 建，周 帆，等.硼替佐米联合地塞米松治疗16例复发，难治性多发性骨髓瘤患者［J］.中华血液学杂志，2006，27(8):653

［3］Richardson P，Sonneveld P ，Schuster MW，et al.Bortezomib or high－ dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma［J］.N Eng J Med，2005，352(24):2487