活化的蛋白激酶C受体1在肿瘤方面的研究进展

张丽皎

(山西省肿瘤医院，山西太原 030000)

活化的蛋白激酶C受体1在肿瘤方面的研究进展

张丽皎

(山西省肿瘤医院，山西太原 030000)

RACK1;肿瘤;WD重复序列

1994年，Mochly-Rosen等人成功的从大鼠脑组织的c-DNA文库中克隆出一种全新的、活化的PKC(protein kinase C)受体，其由GNB2L1基因编码，分子量为36kDa，他们将其命名为RACK1 (receptor for activated C kinase 1)，即活化的蛋白激酶C受体1[1]。

1 RACK1简介

1.1 RACK1的编码基因 RACK1由5号染色体端粒近端的GNB2L1[guanine nucleotide binding protein(G-protein),beta polypeptide 2-like 1]基因编码，该基因由8个外显子和7个内含子组成，其开放阅读框由1142碱基构成，该基因序列保守程度较高，不同动物体内的RACK1编码基因有43%-76%的序列完全相同，但有研究表明,人、大鼠和小鼠体内的RACK1编码基因起源于不同基因亚群。

1.2 RACK1的结构特点 RACK1是G蛋白β亚基的同族体，是一种胞浆内游离的支架蛋白，其结构中含有7个WD重复序列，使得其可凭借不同的WD40位点与活化的PKC结合,并将其转运到细胞内相应的位置，使其保持活性状态，以介导下游的系列生化反应。在自然界其它生物中体内存在的RACK1有着三种与人类RACK1完全不同的结构，分别是从拟南芥中发现的RACK1A，从酵母菌中发现的Asc1p，以及从四膜虫中发现的RACK1，其中RACK1A所表现出的与人类该受体的结构同源性最高，达到64%。

RACK1中的WD重复序列的微观形状类似于螺旋桨叶片，相邻的两个WD重复序列相互重叠，构成连锁结构。每个WD重复序列都由A、B、C、D链构成，在前5个WD重复序列中，B-C链的折角之间，一个高保守的门冬酰胺残基通过氢键将二者链接在自身D-A链组成的袢环结构上;而在相邻的叶片结构之间，也会有离子键在第62位组氨酸处将二者相连，同时，该组氨酸残基还可以通过氢键进一步与B、C两链相联系。在第6和第7个WD结构中，因D-A袢处缺少了典型的GH二肽结构，而且第7个WD结构中的B-C折角处的门冬酰胺由C链上的一个精氨酸代替，使得二者与前5个WD重复序列的结构大不相同，但也正是这两个重复序列的存在，才维持了RACK1稳定的结构，为其在各生化反应中充当脚手架蛋白提供了结构基础。

1.3 RACK1的作用及其机制 近期的一些研究证实，RACK1除可与细胞膜上活化的PKC结合发生反应外，还可结合多种胞浆蛋白或亚细胞结构，参与多条代谢通路，发挥不同的生理作用。根据其与配体蛋白结合后是否释放，可将其微观作用分为两个方面:(1)完成对特定蛋白结构的转运。如:其可通过与cAMP特异性磷酸二酯酶PDE4D5结合，参与cAMP途径来调节细胞生长[2];(2)对所结合酶活性的调制。如:RACK1可与整合素integrin β结合，遵循细胞外基质-整合素-细胞骨架的通路对细胞内的生化反应进行调节，以发挥其在局灶粘着复合物中的脚手架蛋白作用[3]。其还可以与受体蛋白酪氨酸磷脂酶PTPμ相结合，以调控细胞间连接等等[4]。

从宏观角度来讲，RACK1在很多疾病的形成及发展过程中也发挥作用。Wehner等人发现，RACK1可介导PTK7-DSH间的相互作用，调控神经管的闭合，进而同神经系统发育异常有关[5]。而在Zakrzewicz等人的研究中，RACK1可通过与BMPRII发生反应而形成肺动脉平滑肌细胞增殖的负性调节因子，从而参与肺动脉高压的形成[6]。另外，还有研究表明，RACK1与肌肉萎缩、精子运动障碍及吗啡等药物的依赖性的形成有关。但在众多研究中，RACK1与各类肿瘤形成之间的关系业已成为近年来新兴的研究热点。

2 RACK1与肿瘤

2.1 RACK1在肿瘤形成中发挥的作用及机制 根据目前的文献报道，RACK1在不同肿瘤的形成过程中所发挥的作用及机制不尽相同，具体有如下体现:

2.1.1 RACK1与乳腺癌:RACK1在乳腺癌形成过程中的作用主要通过对促凋亡蛋白的调控来实现，如Zhang等人在研究中发现，在紫杉醇抵抗型乳腺癌细胞中，当促凋亡物质Bim产生时，RACK1通过与DLC1形成复合体介导Bim降解，从而阻止细胞的正常凋亡过程，促进肿瘤的产生[7]。Al-Reefy等人指出，RACK1也可以同DAP3蛋白发生一系列反应，抑制该蛋白的促进凋亡作用[8]。

2.1.2 RACK1与结肠癌:在现有的研究中，RACK1在绝大多数肿瘤的形成过程中都起到促进作用，如RACK1可通过对促凋亡蛋白Fem1b的抑制来发挥自己促进结肠癌细胞生成及增殖的作用。但在Mamidipudi等人的研究中，RACK1在结肠癌形成过程中却有着大相径庭的作用。他们在研究中采用诱导RACK1过表达等一系列方法证明，RACK1可以在细胞周期中的G(1)期及各有丝分裂调定点处抑制Src的活性，进而抑制了Src介导的Sam68的磷酸化，同时使CDK1-cyclin B复合体的活性得以保持，从而阻止细胞周期的进程，以发挥抑制癌细胞形成与增殖的作用[9]。

2.1.3 RACK1与肝癌:在肝星形细胞中，ADAM12(A Disintegrin And Metalloprotease)的增加与肝癌的发生有着十分密切的关系。Bourd-Boittin等人的研究证明，RACK1可通过与活化的PKC结合来介导ADAM12向细胞膜的转运，从而发挥自己促进肿瘤细胞生成的作用[10]。

2.1.4 RACK1与头颈部鳞癌(HNSCC):在经过顺铂等化疗药物处理的HNSCC细胞中，RACK1可与在分层蛋白的作用下,由胞核转运到胞浆的重要致癌基因产物ΔNp63α，通过自身的WD重复序列相结合，经蛋白酶体依赖途径使其降解[11]。

此外，还有研究表明，RACK1的表达在甲状腺乳头状癌、口腔鳞癌及黑色素瘤中有所增高，同时，有学者应用蛋白质质谱分析的方法证实RACK1在人肺小细胞癌中表达上调。

2.2 RACK1在肿瘤侵袭及转移中的作用及机制 近年来，对于RACK1在肿瘤细胞的侵袭及迁移过程中的作用及其机理，在不同肿瘤有不同的、甚至是相反作用的报道，从总体来讲，主要体现在以下几方面:

首先，RACK1可通过促进血管生成来促进恶性肿瘤的侵袭及迁移。Berns等人在研究中用原位杂交的方法，在肿瘤新生血管的内皮细胞中检测到RACK1的表达，他们推测，RACK1通过促进血管内皮细胞中PKCβ实现其对恶性肿瘤侵袭及迁移过程的促进作用[12]。但Wang等人在研究中证实，RACK1可以通过激活内皮细胞中的PI3K/Akt/Rac1通路来促新生血管的产生[13]。另外还有研究发现，通过对HIF-1转录活性的调节，RACK1实现了对肿瘤新生血管产生的促进。

其次，RACK1可在肿瘤细胞的粘附及迁移过程中发挥调节作用。在肿瘤细胞粘附过程中，RACK1可将桩蛋白、整合素等物质募集到发生细胞粘附的位点，还可以对胞骨架成分(如β-微管蛋白)的量进行调节，以调节细胞的粘附作用[14]。MAPK和PI3K等通路在细胞粘附及迁移过程中发挥重要作用，且在肿瘤细胞中，这些酶的活性都发生了不同程度的变化，而这些通路中许多重要激酶和磷酸酶的脚手架蛋白正是RACK1，由此可见，RACK1在肿瘤细胞的粘附及迁移的过程中发挥了一定作用[15]。

3 研究前景展望

在现有的研究中，RACK1的表达状态同乳腺癌的肿瘤大小、是否有淋巴结转移等多个因素具有相关关系，对乳腺癌转移及患者预后的判断具有重要的参考意义。同时，还可利用RACK1在肺癌的不同组织分型中表达水平不同这一特点进行肺癌的分型判断，为临床提供正确的诊疗决策。另外，RACK1在口腔鳞癌的预后判断中较现在普遍应用的Ki67有着非常明显的优势。Mamidipudi等人认为，RACK1可抑制结肠癌细胞的生长，因而如果可以人工合成RACK1的小分子类似物，便可以开发出高效的结肠癌治疗药物，

综上可见，RACK1将在肿瘤形成机制、肿瘤诊断、分型、预后判断及肿瘤治疗等诸多领域的研究中大有可为。

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[3]Kiely PA, Baillie GS, Lynch MJ, et al.Tyrosine 302 in RACK1 is essential for insulin-like growth factor-I-mediated competitive binding of PP2A and beta1 integrin and for tumor cell proliferation and migration[J].J Biol Chem,2008,283(34):22952-22961.

[4]Mourton T, Hellberg CB, Burden-Gulley SM, et al.The PTPmu protein-tyrosine phosphatase binds and recruits the scaffolding protein RACK1 to cell-cell contacts[J].J Biol Chem,2001,276:14896-14901.

[5]Wehner P,Shnitsar I,Urlaub H,et al.RACK1 is a novel interaction partner of PTK7 that is required for neural tube closure[J].Development,2011,138:1321-1327.

[6]Zakrzewicz A, Hecker M, Marsh LM, et al. Receptor for activated C-kinase 1, a novel interaction partner of type II bone morphogenetic protein receptor, regulates smooth muscle cell proliferation in pulmonary arterial hypertension [J].Circulation,2007,115:2957-2968.

[7]ZHang WZ,CHeng GZ,Gong JL,et al.RACK1 and CIS mediate the degradation of Bimel in Cancer Cells[J].J Biol Chem,2008,283(24):16416-16426.

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[10]Bourd-Boittin K,Le Pabic H, Bonnier D,et al.RACK1,a new ADAM12 interacting protein[J].J Biol Chem,2008,283(38):26000-26009.

[11]Fomenkov A, Zangen R, Huang YP, et al. RACK1 and strati fi n target ΔNp63αfor a proteasome degradation in head and neck squamous cell carcinoma cells upon dna damage[J].Cell Cycle,2004,3(10):1285-1295.

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[13]Wang F,Yamauchi M,Muramatsu M,et al.RACK1 regulates VEGF/Flt1-mediated cell migration via activation of a PI3K/Akt pathway[J].J Biol Chem,2011,286(11):9097-9106.

[14]Cox EA, Bennin D, Doan AT, et al. RACK1 regulates integrinmediated adhesion, protrusion, and chemotactic cell migration via its Src-binding site[J].Mol Biol Cell,2003,14(2):658- 669.

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