中医药逆转心力衰竭心肌重塑研究进展

王高超，张 琪

(1.南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210029；2.常州市中医院，江苏 常州 213000)

心力衰竭是指因任何原因的初始心肌损伤，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、无力和液体潴留，属于中医“心衰病”范畴。近几年，现代中医学家们通过大量的临床研究发现中医药在对于改善心衰患者症状、延长寿命及逆转心肌重构方面均有显著的优势。在此，笔者对近年来中医药阻断心衰心肌重构的研究进展作一综述。

1 心衰与心肌重构

目前已明确，导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构。心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化。临床上可见心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形状的改变，横径增加呈球状。与此同时，多项研究[1]表明，在初始的心肌损伤以后，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)兴奋性增高,多种内源性的神经内分泌和细胞因子激活；其长期、慢性激活促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，又进一步激活神经内分泌和细胞因子等，形成恶性循环。因此，治疗心衰的关键就是阻断神经内分泌的过度激活，阻断心肌重构。

2 中医药治疗心衰心肌重构

2.1 中医药可调节心肌信号通路 近十几年来，与心肌重塑和心衰相关的重要信号传导通路成为研究热点。Sen等[2]提示心肌重塑的起始过程是由机械或体液信号传递至心肌层，诱导产生一种叫做肌侵蛋白的可溶性因子来激活蛋白质的合成和刺激肌细胞的生长。而肌侵蛋白激活了NF-κB的核转运活化了心肌肥厚基因的表达[3]。吴茱萸与牡丹皮中所含的吴茱萸碱、丹皮酚已证实可以通过影响NF-κB信号通路抑制心肌重塑[4-5]。蛋白激酶p38同样是参与心肌重塑的重要通路，它能被心肌代偿性增强的收缩力和室壁张力快速激活，并在较长时间内持续高表达,从而加速心肌重塑[6]。王晓艳[7]博士通过使用健心汤治疗心梗后心衰大鼠,发现健心汤可改善心衰大鼠的心肌形态结构，通过下调心衰大鼠p-ERK1/2、p38-MAPK蛋白表达水平胶原的表达，干预了细胞信号转导系统的p38通路达到抗心肌重塑的作用。除此之外，一些中成药制剂亦被证实能有效调节心肌信号通路。例如：参附益心颗粒能够通过抑制心衰大鼠心肌中c-fos，c-myc表达，抑制心肌重塑[8];张红霞等[9]通过实验证明强心冲剂能明显下调Bax蛋白表达，而上调Bcl-2及肌动蛋白表达，且作用优于地高辛。

2.2 中医药可抑制RAAS系统及SNS系统 心衰时，心排出量不足使交感神经系统(SNS)迅速被激活，并通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)增强周围血管阻力及心肌收缩力，心率增快。RAAS激活过度,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)增加，外周阻力过分增强，肾素分泌增加。AngⅡ激活促使醛固酮(ALD)分泌增加,水钠潴留。心脏局部合成ALD在心肌梗死后心肌纤维化和心脏重塑过程中也起重要作用。AngⅡ受体主要分为ATI和AT2两个受体类型。心肌重塑与AT1受体介导的促心肌细胞生长、肥大、纤维增生和AT2受体介导的细胞凋亡有着密切的关系[10]。已有研究[11]表明应用中医方剂滋水降火饮(生地黄、熟地黄、石决明、钩藤、牡蛎、何首乌等)成功降低AT1的超表达，改善心肌重塑。丹参与川芎也被证实具有明显降低心肌局部RA、AngⅡ活性,防止心肌重塑的作用[12]。李七一教授等[13]自拟心衰Ⅳ方(黄芪、麦冬、海藻、蒲黄)能有效抑制RAAS及SNS系统，抑制ALD释放,调节AngⅡ因子，抑制心肌重塑。陈铁龙等[14]研究发现参附强心合剂能抑制心室肥厚，调节AT1、AT2表达，逆转心衰大鼠心肌重构的分子生物学改变。

2.3 中医药可降低肿瘤坏死因子(TNF) TNF是一类由巨噬细胞和激活的淋巴细胞等多种免疫细胞所产生的具有重要生物活性的细胞因子。近年的研究表明,TNF-α只能在人类衰竭的心肌中产生，其对心脏本身有负性肌力作用，不仅促进左室重构，而且引起扩张型心肌病。因此降低TNF-α因子可以有效防止心肌重塑。方海雁等[15]探究苓桂术甘汤逆转心肌重塑机制时，发现此方能明显降低血清中TNF-α,防止心室重构。苏延峰等[16-17]观察自拟方壮心汤治疗联合西药治疗CHF患者发现此方能有效降低TNF-α水平，使患者左心射血分数(LVEF)、左心舒张末期容积(LVEDVI)及左房内径(LA内径)均能得到有效改善。张艳等[18]研究益气活血复方对血清中TNF-α的影响,发现试验大鼠在服用中药汤剂后TNF-α较前显著降低。

2.4 中医药可降低内皮素(ET) ET是由21个氨基酸组成的多肽，能激活胚胎基因，刺激肌球蛋白轻链和蛋白合成增加而引起心肌肥厚[19]。真武汤具有调节神经内分泌功能，降低血清中ET水平，达到防止心肌重塑的目的[20]。刘奇龙等[21]通过观察小陷胸汤加味方预处理对兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用，发现小陷胸汤同样具有降低血清ET含量作用，对缺血再灌注心肌具有明显保护作用。

2.5 中医药可降低炎性因子IL-6 IL-6是一种在慢性心力衰竭患者中检测到升高的另一种细胞因子[22]，很多细胞受到刺激后表达IL-6基因,实验证实衰竭心肌组织可表达IL-6，说明IL-6部分来源于心脏，并通过自分泌与旁分泌致心肌收缩功能不全和重塑。谭辉等[23]通过临床观察发现大黄对于降低重度心衰患者炎性因子IL-6、保护心功能也有明显的作用。秦燕与彭婷婷发现应用中药方剂参芪健心汤具有更好的抑制IL-6产生的效果[24]。

3 问题与展望

中医药治疗改善心衰患者心肌重塑已取得丰硕的成果，无论是在消除细胞因子或是抑制神经内分泌系统均有显著的疗效。但目前由于中医对心力衰竭的治疗疗效评价等缺乏客观的、量化的、统一的标准，不利于科研和药物评价。同时，目前中医药对于心衰病的研究大部分停留在科研实验阶段，缺少多中心的大型临床研究结论。因此，今后努力的方向是大规模、多中心、随机、对照的临床研究，运用循证医学理论，真正促进中医学发展。其次，对中医药治疗本病的机理研究仍处于较低水平，多集中于神经内分泌以及血流动力学方面，对心肌超微结构、心肌细胞凋亡等分子水平的研究明显不足。今后还需加强中医对心衰治疗标准化、客观化、规范化的研究，充分发挥中医的优势以推动中医药现代化的进程。

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